孫昱，王亞丹，文海若*，汪祺*，馬雙成

1.國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心，北京 100022；2.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

中藥制劑普遍存在因藥材中化學成分含量的固有差異，導致制劑質量產生波動的情況。如何提高中藥制劑質量的批間一致性，如何建立中藥制劑臨床相關的質量標準（例如功效成分、毒性成分的研究和控制），成為進一步研究和加強中藥制劑質量控制的關鍵問題。為了更好地保證藥品的有效、安全、質量可控，建議重點關注活性較強、安全性風險較高的中藥制劑品種。

本文對活性較強、安全性風險較高的雷公藤多苷片的質量控制情況進行研究。雷公藤俗稱斷腸草、山砒霜，有大毒。其根皮毒性遠大于去皮的根心，傳統(tǒng)以去皮的雷公藤根心入藥。雷公藤多苷片為雷公藤去皮根部提取物經(jīng)色譜凈化后得到的粉末制成的中藥片劑。該制劑具有抗炎、抗腫瘤、免疫調節(jié)等作用[1]，臨床上用于風濕熱瘀、毒邪阻滯所致的類風濕性關節(jié)炎、腎病綜合癥、白塞氏三聯(lián)癥、麻風反應、自身免疫性肝炎等。臨床應用時，其治療指數(shù)低、不良反應發(fā)生率高且嚴重。雷公藤中成藥制劑可涉及多系統(tǒng)損害，主要發(fā)生在消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖/內分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[2-4]。雷公藤多苷片致不良反應主要有白細胞減少、胃腸道反應、月經(jīng)不調和肝功能異常[5]。

1 雷公藤多苷片相關的藥材及制劑質量標準

雷公藤多苷片目前收錄于《國家基本藥物目錄》2018 年版[6]，全國有12 家生產企業(yè)及12 個批準文號，規(guī)格均為10 mg，即每片含雷公藤多苷10 mg。10 個廠家產品正常生產[7]，現(xiàn)行標準為國家藥品標準（WS3-B-3350-98-2011）；2 個廠家停產，現(xiàn)行標準為國家藥品標準（WS3-B-3350-98）。

1.1 雷公藤藥材標準

通過對地方藥材標準[8]中收錄的雷公藤藥材標準進行對比可知，大部分藥材標準未包含含量測定項，僅湖北省、福建省中藥材標準中分別制定了雷公藤甲素、雷公藤內酯醇的含量下限。各地方藥材標準中，雷公藤的日服用量范圍較廣，為1～25 g，大部分雷公藤的日服用量＜9 g，見表1。

表1 雷公藤藥材標準

1.2 雷公藤多苷片的質量標準

有文獻報道，二維液相色譜結合四極桿飛行時間質譜（LC×LC-QTOF-MS）用于雷公藤多苷片的化學成分分析，可用于表征、鑒定和半定量雷公藤多苷片中的化學成分（大部分為二萜、三萜和生物堿）[9]。雷公藤多苷片主要的活性成分如雷公藤甲素[10-11]、雷公藤紅素[12-13]既是有效成分也是毒性成分；而雷公藤內酯甲文獻報道的臨床相關的活性或毒性信息較少。另有文獻提議，將雷公藤次堿作為雷公藤多苷片的生物活性和毒性成分[14]。

根據(jù)以上臨床相關的活性或毒性研究，建議進一步進行藥效毒理等實驗，在此基礎上增加含量測定指標，如雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤次堿，并制定含量范圍（上、下限）。如已將雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤次堿列入含量測定項，并提供研究資料證明雷公藤內酯甲的臨床相關的活性和毒性較弱，則可考慮無需將雷公藤內酯甲列入標準。雷公藤多苷片的質量標準（WS3-B-3350-98-2011）見表2。

表2 雷公藤多苷片的質量標準

雷公藤多苷提取物沒有批準文號，雷公藤多苷片的現(xiàn)行標準中未附處方藥味中提取物的質量標準，僅在20世紀90年代，浙江、上海等地方藥品標準中表述為“雷公藤多甙為雷公藤去皮根部提取物經(jīng)層析凈化后得到的粉末”。經(jīng)調研發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷提取物由雷公藤多苷片生產企業(yè)自行制備，生產工藝基本分為5 步：1）雷公藤根部去皮；2）乙醇提?。?）三氯甲烷或三氯甲烷-乙醇萃?。?）硅膠柱色譜分離；5）減壓干燥。但不同廠家在乙醇體積分數(shù)、提取溫度、萃取溶劑、柱色譜餾分收集溶劑比例等技術參數(shù)方面存在差異[15]。

1.3 完善雷公藤多苷片質量標準的建議

1）建立臨床相關的功效及毒性成分（如雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤次堿）的含量范圍（上、下限）；2）進行指紋圖譜研究，如中性成分（二萜、三萜及堿性）或酸性成分的指紋圖譜研究；3）生產工藝中如使用有機溶劑，需建立相應的溶劑限度；4）考慮建立生物活性（或毒性）測定方法，從一定程度上反映雷公藤多苷片的有效性和安全性；5）對于已列入標準中含量測定項的檢測指標（如雷公藤內酯甲），可考慮無需將該含量測定指標列入標準的鑒別項；6）建議研究制定處方藥味雷公藤多苷的質量標準，并附于制劑質量標準之后。

2 不同廠家雷公藤多苷片的質量控制對比

2.1 化學成分含量測定或指紋圖譜研究

對不同廠家雷公藤多苷片的化學成分含量或指紋圖譜研究顯示，不同生產企業(yè)的雷公藤多苷片的質量存在一定差異[16-18]。雷公藤多苷片制劑不同企業(yè)及相同企業(yè)不同批次間樣品崩解時限差異大，雷公藤甲素及雷公藤內酯甲含量相差懸殊。雷公藤內酯甲含量測定結果表明，該成分含量為11～62 μg/片，提示該產品整體質量不穩(wěn)定[19]。

2.2 體內藥效或毒性研究

對不同廠家雷公藤多苷片的體內抗炎藥效和體內肝腎毒性研究顯示，不同廠家雷公藤多苷片在抗炎藥效及肝腎毒性方面均存在較大差異[20]。不同廠家雷公藤多苷片在致小鼠急性肝損傷方面也存在差異[21]。

2.3 快速檢測研究

對不同廠家雷公藤多苷片的紫外光譜分析[22]、紅外光譜分析[23]顯示，同一廠家不同批號藥品質量差別較小，不同廠家藥品的質量差別較大。應用紫外吸收光譜法或紅外吸收光譜法進行檢測快速、無損，可考慮將其用于不同廠家雷公藤多苷片的快速鑒別分析。

2.4 提高雷公藤多苷片批間一致性的建議

建立臨床相關的質量標準，即對臨床相關的功效/毒性化學成分進行質量研究和控制。在此基礎上，根據(jù)已選擇的含量測定指標，可考慮依據(jù)《中藥均一化研究技術指導原則（試行）》[24]相關建議，對【處方】項下的“雷公藤多苷10 mg”進行均一化處理。

3 結語

本文通過對雷公藤多苷片的質量研究情況進行分析可知，對于建立中藥制劑臨床相關的質量標準，有以下提示。

3.1 研究對象的確定

1）可選擇亟待關注的毒性藥材相關制劑，特別是可能引起腎損害的藥材（如雷公藤、馬兜鈴、天仙藤、昆明山海棠、草烏、附子、尋骨風）[25]，以及可能引起肝損害的藥材（如雷公藤、菊三七）[26]相關制劑。2）還可依據(jù)藥品上市后的不良反應情況，特別關注高風險制劑品種（如中藥注射劑、中藥吸入制劑、中藥眼用制劑等），確定有待重點研究的品種。

3.2 確定臨床相關的功效/毒性成分并制定含量范圍

根據(jù)上市后不同廠家同品種的質量對比情況，橫向分析該品種藥品中可能的功效成分和毒性成分，并結合動物體內活性研究或毒理實驗，確定臨床相關的功效/毒性成分。建議對于活性較高且安全性較好、或活性較高且毒性較大的成分，制定含量范圍（上、下限）；對于活性較弱但毒性較大的成分，制定含量上限。

3.3 建立生物活性（或毒性）測定方法

對于存在較嚴重不良反應，但暫時難以確定臨床相關化學成分的品種，可考慮對品種進行活性和毒性的體外實驗研究，如建立生物活性（或毒性）測定方法，以建立能體現(xiàn)藥品有效性和安全性的質量標準。

3.4 中藥制劑臨床相關的質量標準研究關注點

通過積累已上市中藥制劑臨床相關的質量控制研究數(shù)據(jù)，為中藥制劑臨床相關的質量標準研究關注點提供參考。如制劑中同時存在活性和/或毒性較強的化學成分/大類成分，以及活性和毒性較弱的化學成分/大類成分時，可重點對活性和/或毒性較強的化學成分/大類成分建立含量范圍（上、下限），而活性和毒性較弱的化學成分/大類成分則可作為輔助的含量測定指標，不一定需列入標準，可視情況列入。