周愛國,鄭夢利,張書新，趙亞超，劉慧峰，鄭明，周鵬宇

中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心,北京 100091

肺癌發(fā)病早期無典型癥狀,早期診斷率比較低,往往錯(cuò)過最佳診治階段[1-2]。同時(shí)由于腫瘤灶體積、范圍等還較小,難以通過影像學(xué)進(jìn)行確認(rèn)[3]。腫瘤標(biāo)志物是臨床診療惡性腫瘤的重要參考,也是肺癌診療的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[4]。但腫瘤標(biāo)志物可能存在靈敏度、特異度低的問題,由此導(dǎo)致漏診、誤診的發(fā)生,給醫(yī)師的診療帶來困擾[5]。癌胚抗原(CEA)是由胎兒、胎盤、消化道、支氣管黏膜等產(chǎn)生的糖蛋白,正常人血清中含量很小,但是在惡性腫瘤患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)狀況,檢測支氣管肺泡灌洗液中CEA含量可提高對(duì)肺癌診斷的敏感性與特異性[6-7]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是烯醇化酶同工酶形式,正常人NSE主要定位于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,但是在機(jī)體發(fā)生病變時(shí)可進(jìn)入血循環(huán)和腦脊液中,檢測血循環(huán)和腦脊液中的NSE水平,就可能對(duì)這些病變提供診斷的有用信息[8-9]。單一的血清腫瘤標(biāo)志物不僅存在于肺腫瘤組織中,還存在于其他組織與器官中,為此在臨床上需要將多種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行統(tǒng)一檢測與聯(lián)合判斷[10-11]。本文探討肺癌患者血清CEA和NSE聯(lián)合檢測的臨床意義與價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年8月至2020年12月在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心診治的非小細(xì)胞肺癌患者78例作為肺癌組,同期選擇在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心體檢的健康人群78例作為健康組。在肺癌組中,腫瘤最長徑(4.10±0.21)cm；病理類型：鱗癌43例,腺癌35例；組織學(xué)分化程度：低分化34例,中分化29例,高分化15例；臨床分期：Ⅰ期43例,Ⅱ期27例,Ⅲ期8例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26例。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在30～70歲；肺癌組符合非小細(xì)胞肺癌的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；無嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾?。粺o嚴(yán)重的心腦血管、肝腎等器官組織疾??；臨床、病理資料完整；入選者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；妊娠與哺乳期婦女；伴有遺傳代謝性疾??；伴有其他基因疾病患者。

1.3 血清CEA和NSE檢測 清晨空腹靜脈抽取兩組入選者的外周靜脈血2 mL,靜置5 min后,采用離心機(jī)在4 ℃ 離心后(3 000 r/min,離心10 min),取上層血清,采用酶聯(lián)免疫法檢測血清CEA和NSE含量,由上海西唐生物科技有限公司提供試劑盒,按照說明書規(guī)范操作。CEA正常參考范圍0～5.0 μg/L；NSE參考范圍0～3.0 μg/L。聯(lián)合檢測陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：CEA和NSE任一一項(xiàng)判斷為陽性。

1.4 臨床資料調(diào)查 調(diào)查所有入選者的性別、年齡、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖,肺癌的臨床病理特征包括病理類型、組織學(xué)分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、收縮壓、心率、舒張壓、空腹血糖等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

2.2 血清CEA和NSE含量 肺癌組的血清CEA和NSE含量都高于健康組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清CEA和NSE含量對(duì)比

2.3 CEA、NSE與聯(lián)合檢測陽性率對(duì)比 肺癌組的CEA、NSE與聯(lián)合檢測陽性率為47.4%、48.7%、55.1%,高于健康組的2.6%、3.8%、5.1%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CEA、NSE與聯(lián)合檢測陽性率對(duì)比[例(%)]

2.4 不同病理特征肺癌患者的血清CEA和NSE含量對(duì)比 在肺癌組中,不同組織學(xué)分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的血清CEA和NSE含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同病理特征肺癌患者的血清CEA和NSE含量對(duì)比

2.5 相關(guān)性分析 在肺癌組中,Pearson相關(guān)分析顯示CEA(r=0.563,P=0.001)、NSE(r=0.488,P=0.008)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性(P<0.05)。

logistic回歸分析顯示CA21-1、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)為影響肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 影響肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.6 診斷價(jià)值 ROC曲線分析顯示CEA、NSE與聯(lián)合檢測診斷非小細(xì)胞肺癌的曲線下面積分別0.765,0.675,0.814,診斷敏感性分別為47.4%、48.7%和55.1%,特異性分別為97.4%、96.2%、94.9%。見表6。

表6 CEA、NSE與聯(lián)合檢測在肺癌診斷的敏感性與特異性(n=156)

3 討論

肺癌作為常見的呼吸系統(tǒng)腫瘤，在所有惡性腫瘤中屬于高發(fā)病率腫瘤，但如能在早期及時(shí)采用科學(xué)有效的干預(yù)方法，患者5年生存率可達(dá)90%以上[12]；但如未能在疾病早期確診，晚期患者其預(yù)后較差，5年生存率為20%～30%[13]。因此肺癌的治療關(guān)鍵和基礎(chǔ)是早期診斷，目前臨床上仍以病理活檢作為肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其為一種創(chuàng)傷性檢查，臨床上的應(yīng)用有一定的局限性，很難反映患者的預(yù)后情況[14]。腫瘤標(biāo)志物的檢測快速、簡便、非介入性、可重復(fù)性、方便動(dòng)態(tài)監(jiān)測，能對(duì)腫瘤的早期診斷及鑒別診斷和預(yù)后等做出有價(jià)值的判斷。本研究顯示肺癌組的血清CEA和NSE含量高于健康組(P<0.05)；肺癌組的CEA、NSE與聯(lián)合檢測陽性率為47.4%、48.7%、55.1%,高于健康組的2.6%、3.8%、5.1%(P<0.05)。CEA是存在于惡性腫瘤組織中的一種基因編碼于19號(hào)染色體上胎兒性糖蛋白,也是最早應(yīng)用于肺癌的腫瘤標(biāo)志物之一[15]。NSE在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)源性腫瘤中廣泛表達(dá),也是一種哺乳動(dòng)物組織中普遍存在的糖酵解酶[16]。CEA和NSE都具有一定免疫抑制作用,屬于肺癌細(xì)胞直接或間接分泌標(biāo)志物,可作為肺癌特異性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物[17-18]。

肺癌發(fā)病率與死亡人數(shù)已居癌癥之首[19]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺癌患者預(yù)后的重要因素,研究[20]顯示無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后5年的存活率在60%以上,而伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后5年的生存率≤30%。肺癌術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、及時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃,對(duì)改善患者預(yù)后具有重要作用。肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移為比較復(fù)雜的過程,其中豐富的毛細(xì)血管可為腫瘤細(xì)胞侵襲到脈管系統(tǒng)提供了便利,患者腫瘤血管的生成可隨腫瘤細(xì)胞脫落并侵入到基質(zhì)內(nèi),進(jìn)入脈管系統(tǒng),導(dǎo)致癌細(xì)胞在血液循環(huán)中存活,導(dǎo)致患者預(yù)后惡化[21]。本研究顯示在肺癌組中,不同組織學(xué)分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的血清CEA和NSE含量對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Pearson相關(guān)分析顯示CEA、NSE與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性(P<0.05)；logistic回歸分析顯示CA21-1、SCC、ProGRP為影響肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要影響因素(P<0.05)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí),CEA可釋放入血清中,導(dǎo)致CEA表達(dá)水平上升[22]。同時(shí)當(dāng)機(jī)體癌細(xì)胞增多時(shí),可釋放大量的NSE,參與腫瘤的浸潤與侵襲[23]。CEA是一個(gè)經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物,其生成主要來源于惡性腫瘤增殖的過程中。臨床研究顯示惡性腫瘤在生長的過程中,CEA釋放進(jìn)血液中,其中肺癌、食管癌、甲狀腺癌患者即使在早期也可檢出[24]。NSE與神經(jīng)細(xì)胞的分化成熟和能量代謝有關(guān),NSE在神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)起主導(dǎo)作用,可在軸突損傷的情況下分泌[25]。NSE可激活巨噬細(xì)胞并減少中性粒細(xì)胞的凋亡,致使腫瘤侵襲深入,轉(zhuǎn)移加速[26]。另外NSE還可通過激活JAK-STAT信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期,加速腫瘤新血管的生成[27]。本研究ROC曲線分析顯示CEA、NSE與聯(lián)合檢測診斷非小細(xì)胞肺癌的曲線下面積分別0.765、0.675、0.814,診斷敏感性分別為47.4%、48.7%和55.1%,特異性分別為97.4%、96.2%、94.9%,表明腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用能提高對(duì)肺癌的診斷敏感性,且不會(huì)降低診斷特異性；聯(lián)合影像學(xué)與臨床特征有助于提高肺癌的早期診斷準(zhǔn)確率。

總之,肺癌患者CEA和NSE呈現(xiàn)高表達(dá)狀況,與患者的病理特征存在相關(guān)性,CEA和NSE聯(lián)合檢測能提高對(duì)肺癌的診斷敏感性,且不會(huì)降低診斷特異性。