陳宏道 謝師旅 丁一帆 冷文飛 蔣曉鳳*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410000；2.重慶市墊江縣中醫(yī)院，重慶 墊江 408300

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、關(guān)節(jié)的進(jìn)行性破壞為特征[1]。世界上有0.5%～1%的成年人患有RA[2]，中國大陸地區(qū)的發(fā)病率為0.42%，患病總?cè)藬?shù)達(dá)500萬[3]。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟2019年版RA用藥建議里首選的治療藥物[4]，根據(jù)該指南，如無明顯禁忌證，RA初始治療藥物應(yīng)包括MTX，但是MTX存在起效時(shí)間長、不良反應(yīng)發(fā)生率較高等缺陷[5]。

正清風(fēng)痛寧是《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》推薦的中成藥[6]，青藤堿是其主要成分，具有消炎、止痛、免疫抑制等作用。目前，臨床廣泛應(yīng)用正清風(fēng)痛寧聯(lián)合MTX治療RA，前期循證研究[7-8]顯示，單用正清風(fēng)痛寧或配合西藥治療RA具有良好療效,可明顯改善血沉、降低西藥不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究運(yùn)用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)正清風(fēng)痛寧聯(lián)合MTA治療RA的安全性和有效性，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過中國知網(wǎng)、維普、萬方、SinoMed以及PubMed外文數(shù)據(jù)庫檢索從建庫到2020年9月的文獻(xiàn)。

1.1.1 中文數(shù)據(jù)庫檢索策略 ①“正清風(fēng)痛寧”;②“聯(lián)合”或“配合”或“結(jié)合”; ③“甲氨蝶呤”;④“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”或“尪痹”或“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”;⑤包括①②③④, 主題詞與自由詞組合。

1.1.2 英文數(shù)據(jù)庫檢索策略 ①“Zhengqingfengtongning”;②“Combination therapy”or“Combined with”or“Combine”;③“Methotrexate”; ④“Rheumatoid arthritis”;⑤包括①②③④, 組內(nèi)用“OR”連接, 組間用“AND”連接。

1.2 文獻(xiàn)入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入文獻(xiàn)采用1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②研究方法為RCT的文獻(xiàn)；③干預(yù)措施: 對(duì)照組用MTX治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用正清風(fēng)痛寧；兩組可聯(lián)用葉酸片。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)表重復(fù)、動(dòng)物研究和綜述類文獻(xiàn)；②對(duì)照組、試驗(yàn)組例數(shù)均<30例；③不符合RCT；④試驗(yàn)組中聯(lián)合其他改善病情藥或雷公藤制劑等中成藥。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究人員依照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，意見不一致時(shí)通過討論或由第3方協(xié)助裁定，并決定最終納入文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析：當(dāng)納入的各研究間具有同質(zhì)性時(shí)(即P>0.1或I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)研究結(jié)果間具有異質(zhì)性時(shí)(即P<0.1或I2>50%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。分類變量采用比值比(OR)，連續(xù)性變量采用均方差(MD)，用95%CI表示各效應(yīng)量。用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)385篇，按照標(biāo)準(zhǔn)最終納入15個(gè)RCT[10-21]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入的12篇文獻(xiàn)總病例數(shù)1097例，其中試驗(yàn)組578例，對(duì)照組519例。其基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量應(yīng)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表評(píng)價(jià)。隨機(jī)化方法：1篇采用隨機(jī)數(shù)字表法[19]，其余11篇僅提及隨機(jī)但未介紹具體方法；分配隱藏、盲法、選擇性報(bào)告、其他偏倚：12篇均未提及；結(jié)果數(shù)據(jù)不完整：12篇均完整報(bào)道了研究結(jié)果。質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示納入的研究質(zhì)量較低。如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 納入文獻(xiàn)12篇，1097個(gè)研究對(duì)象，合并分析總異質(zhì)性較小(P=0.13，I2=33%)，故分析用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療RA能明顯提高臨床有效率(OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖 4所示。

圖4 臨床有效率的Meta分析圖

2.4.2 晨僵時(shí)間 納入8篇文獻(xiàn)，763個(gè)研究對(duì)象，合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=95%)，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療RA能明顯降低晨僵時(shí)間(MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖 5所示。

圖5 晨僵時(shí)間的Meta分析圖

2.4.3 平均握力 納入6篇文獻(xiàn)，505個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療RA不能明顯增強(qiáng)平均握力(MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖 6所示。

圖6 平均握力的Meta分析圖

2.4.4 關(guān)節(jié)壓痛數(shù) 納入7篇文獻(xiàn)，577個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=94%)，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療RA不能減少關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖 7所示。

圖7 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)的Meta分析圖

2.4.5 關(guān)節(jié)腫脹數(shù) 納入8篇文獻(xiàn)，763個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=96%)，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療RA不能減少關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖 8所示。

圖8 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的Meta分析圖

2.4.6 血沉 納入10篇文獻(xiàn)，959個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=88%)，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療RA能降低血沉(MD=-7.7，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖 9所示。

圖9 血沉的Meta分析圖

2.4.7 類風(fēng)濕因子 納入9篇文獻(xiàn)，887個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=86%)，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療RA能降低類風(fēng)濕因子(MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖 10所示。

圖10 類風(fēng)濕因子的Meta分析圖

2.4.8 不良反應(yīng) 納入9篇文獻(xiàn)，888個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示各組之間異質(zhì)性較小(P=0.50，I2=0%)，故分析用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療RA能減少不良反應(yīng)(MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖 11所示。

圖11 不良反應(yīng)的Meta分析圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 應(yīng)用Revman5.3對(duì)納入文獻(xiàn)通過繪制漏斗圖進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。以臨床有效率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果表明漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。如圖12所示。

圖12 臨床有效率的漏斗圖

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，中醫(yī)屬“尪痹”范疇，發(fā)病率高且有一定的致殘率，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為免疫紊亂可能是其發(fā)病機(jī)制[22]。當(dāng)前對(duì)RA尚無根治方法，屬于臨床難治性疾病之一，臨床主要有西醫(yī)治療和中醫(yī)治療兩種方法，西醫(yī)治療常用非甾體類抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、小分子靶向藥、生物制劑等藥物治療，中醫(yī)治療多用中藥提取物、湯劑、針灸等，充分運(yùn)用中西醫(yī)方法聯(lián)合治療對(duì)改善RA患者病情有重要作用。

MTX是常用抗風(fēng)濕藥物，有良好的免疫抑制和抗炎作用，目前小劑量MTX是臨床治療RA的首選藥，但臨床上其有效率只能達(dá)到60%左右,且有30%～40%患者服用MTX后出現(xiàn)不良反應(yīng)[23]，因此臨床上治療RA多采用MTX聯(lián)合其他藥物治療，以增強(qiáng)有效率和降低不良反應(yīng)。正清風(fēng)痛寧是《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》推薦的中成藥[6]，臨床療效較好，其主要不良反應(yīng)是皮疹，臨床應(yīng)用后應(yīng)留觀半小時(shí)左右，確定是否發(fā)生不良反應(yīng)。目前，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合MTX治療RA已在臨床上廣泛應(yīng)用，且在RA的治療中有一定的療效，有研究[24]顯示兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)抗炎作用和降低不良反應(yīng)。

此次Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組能明顯提高臨床有效率，降低晨僵時(shí)間、血沉、類風(fēng)濕因子、不良反應(yīng)發(fā)生率；但平均握力、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)與對(duì)照組無明顯差異。因此，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合MTX治療RA療效顯著，兩藥合用增強(qiáng)了協(xié)同作用，能明顯提高臨床療效，降低藥物的毒副作用，具有較好的安全性。

本研究有不足之處，如納入文獻(xiàn)的分配隱藏、盲法處理等不清楚，大部分隨機(jī)分配方法描述不詳，因此納入研究的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，其中只有1篇文獻(xiàn)描述使用隨機(jī)數(shù)字表法，其余11篇文獻(xiàn)僅提及使用隨機(jī)方法；受文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，本Meta分析存在局限性，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)該吸取上述不足，真正做到隨機(jī)分配、分配隱藏、詳細(xì)記錄試驗(yàn)過程中的重要信息，希望更多的臨床研究者應(yīng)用更嚴(yán)格的研究方法對(duì)正清風(fēng)痛寧聯(lián)合MTX治療RA療效的觀察，以期報(bào)道更高質(zhì)量的臨床觀察文獻(xiàn)。