李格，顏克秋，田瑞，王劍一，何軍明

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510504；2.廣東省中醫(yī)院 肝膽外科，廣東 廣州 510120）

多原發(fā)癌（multiple primary cancer，MPC）又稱同時(shí)性重復(fù)癌，是指機(jī)體內(nèi)單個(gè)或多個(gè)器官及組織同時(shí)或者先后發(fā)現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上且互不相關(guān)的惡性腫瘤。肝腎同時(shí)性重復(fù)癌在臨床上較罕見(jiàn)，其治療方式主要為手術(shù)切除。廣東省中醫(yī)院肝膽外科收治肝腎同時(shí)性重復(fù)癌1例，術(shù)后隨訪5個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，現(xiàn)報(bào)道如下。

病例

患者男性，65歲，右上腹部疼痛10 d，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腹部彩超提示肝右葉巨塊型肝癌可能（12.0 cm×9.8 cm）。既往慢乙肝、糖尿病及長(zhǎng)期飲酒吸煙史，規(guī)律服用降糖藥物及抗乙肝病毒藥物治療。2020年8月入住廣東省中醫(yī)院肝膽外科，入院查體無(wú)特殊，肝脾肋下未及。CEA 5.28 ng/mL，AFP 187.00 ng/mL，CA199 49.18 U/mL，乙肝DNA：3.50e6。腹部增強(qiáng)CT提示肝右后葉巨大腫塊，大小13.1 cm×10.5 cm，平掃期、增強(qiáng)期腫瘤為不均勻高密度，中心可見(jiàn)裂隙樣低強(qiáng)化區(qū)（圖1）、門(mén)脈期腫瘤呈低密度（圖2），延遲期CT值分別為50、59、80、78 Hu；腫瘤符合快進(jìn)快出征象，考慮巨塊型肝癌。右腎下級(jí)占位，大小為2.0 cm×2.5 cm，其增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期高密度伴不均勻明顯強(qiáng)化（圖3），門(mén)脈期呈低密度（圖4），考慮腎癌可能性大。MRI增強(qiáng)提示肝右后葉巨大腫塊，大小12.4 cm×10.2 cm× 13.1 cm，T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈輕度強(qiáng)化，右腎下級(jí)異常信號(hào)結(jié)節(jié)。診斷為：肝惡性腫瘤（右葉）、腎占位性病變（右腎下級(jí)，惡性腫瘤可能性大）、膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎、慢乙肝、2型糖尿病。

圖1 肝癌動(dòng)脈CT增強(qiáng)期，腫瘤為不均勻高密度，中心可見(jiàn)裂隙樣低強(qiáng)化區(qū)

圖2 肝癌CT門(mén)脈期，腫瘤呈低密度

圖3 腎癌動(dòng)脈CT增強(qiáng)期，腫瘤為高密度伴不均勻強(qiáng)化

圖4 腎癌CT門(mén)脈期，腫瘤呈低密度

治療方式考慮手術(shù)治療，術(shù)中探查見(jiàn)肝臟腫瘤位于右葉，大小13.0 cm×12.0 cm，未見(jiàn)子灶，腫瘤與門(mén)靜脈右后支關(guān)系密切，左肝未捫及腫物，膽囊內(nèi)捫及小結(jié)石。右腎下極腫瘤，大小2.0 cm×1.5 cm，包膜完整，與周?chē)缦耷宄?，胃、十二指腸、小腸、結(jié)腸及左腎未見(jiàn)異常。遂決定行肝右后葉切除+肝右前葉背側(cè)段切除+右腎下級(jí)切除+右腎周脂肪囊切除+膽囊切除術(shù)+右側(cè)輸尿管置管引流術(shù)。

術(shù)后病理：（右肝）肝細(xì)胞肝癌，中分化（III級(jí)），腫瘤未突破肝被膜，近癌旁肝組織內(nèi)可見(jiàn)＞10個(gè)微血管侵犯（MVI），遠(yuǎn)癌旁肝組織內(nèi)未見(jiàn)MVI，脈管內(nèi)危險(xiǎn)分級(jí)為高危，未見(jiàn)衛(wèi)星病灶，腫瘤周?chē)谓M織呈慢性肝炎，伴早期結(jié)節(jié)性肝硬化改變（G3S3-4）。免疫組化：GPC-3（部分+），Hepatocyte（+），CK8（+），CK18（+），CD10（局部+），CK19（-），CD34（血管+），特殊染色提示網(wǎng)染（肝板增厚）（見(jiàn)圖5、圖6）。（右側(cè)部分腎）透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（G3），腫瘤未突破被膜，免疫組化：CX（+），CD10（+），EMA（+），Vim（+），CK7（灶性+），CA IX（+），RCC（弱+），P504S（+），HMB45（-），S-100（-）（見(jiàn)圖7、圖8）。

圖5 肝臟腫瘤標(biāo)本

圖6 中分化肝細(xì)胞癌HE染色（×100）

圖7 腎臟腫瘤標(biāo)本

圖8 G3透明細(xì)胞腎癌HE染色（×100）

術(shù)后隨訪：患者術(shù)后行三程介入治療，注射藥物為：氟尿嘧啶1.25 g+奧沙利鉑200 mg。因經(jīng)濟(jì)原因未行免疫靶向治療，術(shù)后5個(gè)月隨訪復(fù)查影像學(xué)暫未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，AFP、CA199處于正常范圍。

討論

多原發(fā)癌（MPC）根據(jù)惡性腫瘤出現(xiàn)時(shí)間出現(xiàn)的先后順序分為同時(shí)性或異時(shí)性MPC[1]，本例屬于同時(shí)性MPC。近代外科之父Billroth首次提出雙原發(fā)癌的概念，之后由Warren修訂了MPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）每一種腫瘤都需被證實(shí)為惡性腫瘤；（2）每一種腫瘤都是獨(dú)立存在的，具有獨(dú)特的組織及病理類(lèi)型；（3）每一種腫瘤都需被排除為其他腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤；（4）各腫瘤病灶間需有一定距離的正常組織[2]。據(jù)報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)MPC的發(fā)病率約占惡性腫瘤的0.84%～1.31%，以消化道腫瘤多見(jiàn)[1-3]。肝腎雙原發(fā)癌國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少，屬于罕見(jiàn)的雙原發(fā)癌。

多原發(fā)癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，普遍認(rèn)為是多種因素共同長(zhǎng)期作用的結(jié)果，包括基因、環(huán)境、遺傳、醫(yī)源性等因素。（1）基因：相似的組織類(lèi)型在同一致癌因素的長(zhǎng)期刺激下，細(xì)胞組織易變異而形成腫瘤細(xì)胞，這就是Slaughter等[4]所提出的“區(qū)域癌化”理論。（2）環(huán)境：吸煙酗酒等不良嗜好及長(zhǎng)期生活在煙塵等環(huán)境下皆可誘發(fā)惡性腫瘤。（3）遺傳：有腫瘤家族史患者患重復(fù)癌的概率高[5]，對(duì)于有惡性腫瘤家族史患者，要注意排查多原發(fā)癌可能性。（4）醫(yī)源性因素：部分多原發(fā)癌發(fā)生與首發(fā)癌手術(shù)及放化療相關(guān)，放療過(guò)程中腫瘤周?chē)＝M織也接受照射從而引起細(xì)胞變異；化療及手術(shù)使患者免疫系統(tǒng)受損，致使原癌基因激活而形成腫瘤。（5）代謝綜合征：糖尿病可能引發(fā)細(xì)胞生長(zhǎng)及調(diào)節(jié)等過(guò)程發(fā)生改變從而誘發(fā)惡性腫瘤的形成[6]。（6）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性：指正常細(xì)胞組織與腫瘤上皮細(xì)胞的微衛(wèi)星DNA序列有差別，在多原發(fā)癌中此類(lèi)不穩(wěn)定性較單原發(fā)癌高[7]。本例患者長(zhǎng)期吸煙飲酒，伴糖尿病史3年，血糖控制欠佳，且母親有惡性腫瘤病史，屬于多原發(fā)癌的高危患者。對(duì)于有惡性腫瘤家族史且有長(zhǎng)期不良嗜好或合并糖尿病等代謝綜合征的惡性腫瘤患者，應(yīng)警惕其多原發(fā)癌可能性，以防漏診而影響患者預(yù)后及恢復(fù)。

多原發(fā)癌的治療原則與各單發(fā)癌相同，首選手術(shù)治療，術(shù)后行放化療、免疫靶向、介入等輔助治療。李一杰等[8]報(bào)道，對(duì)于肝腎雙原發(fā)癌，肝癌的診斷時(shí)間及治療方式較腎癌重要。因肝癌的預(yù)后較腎癌更差，且進(jìn)展更快，因此肝癌合并其他原發(fā)性腫瘤患者的死亡原因主要與肝癌相關(guān)[9]。對(duì)于合并肝癌的多原發(fā)癌患者，手術(shù)治療是唯一能使其長(zhǎng)期生存的手段，但肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)幾率較高，因此，需要選擇合適的術(shù)后輔助治療方案來(lái)降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間?，F(xiàn)階段，尚無(wú)全世界公認(rèn)的肝癌術(shù)后輔助治療方案，而對(duì)于脈管癌栓分級(jí)為高危或有衛(wèi)星病灶等具有高危復(fù)發(fā)因素的患者，術(shù)后行肝動(dòng)脈介入治療、靶向治療及中醫(yī)藥治療等能一定程度上降低其復(fù)發(fā)率，提高生存期[10-11]。而對(duì)于類(lèi)似本病例有病毒性肝炎病史及伴有高危復(fù)發(fā)因素的肝癌患者，術(shù)后行干擾素輔助治療可具有提高術(shù)后長(zhǎng)期生存率的可能性[12]。

綜上，目前臨床醫(yī)師對(duì)多原發(fā)癌缺乏系統(tǒng)完整的認(rèn)識(shí)和足夠的警惕，臨床上應(yīng)該聯(lián)合多種手段準(zhǔn)確鑒別轉(zhuǎn)移瘤及重復(fù)癌，并結(jié)合患者的個(gè)體差異性制定個(gè)體化治療方案，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，提高治療效果。