杜磊，馬富平，晁延軍，高鵬，吳勝利，李英

（1.咸陽(yáng)市中心醫(yī)院 肝膽外科，陜西 咸陽(yáng) 712099；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西西安 710061）

肝內(nèi)膽管癌（ICC）是一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均呈逐漸上升趨勢(shì)[1]。手術(shù)是目前ICC最重要的治療手段，但患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率仍然存在較大差異[2]。由于ICC發(fā)病率的持續(xù)上升以及人們對(duì)危險(xiǎn)因素認(rèn)知的不足，在臨床實(shí)踐中尋找一種簡(jiǎn)單有效的ICC預(yù)后指標(biāo)意義重大?，F(xiàn)有研究表明，全身性炎癥反應(yīng)指標(biāo)可作為預(yù)后的有效指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）等[3-4]。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明全身性炎癥反應(yīng)指標(biāo)與腫瘤的生存時(shí)間相關(guān)，但尚不清楚全身性炎癥反應(yīng)的哪些指標(biāo)預(yù)測(cè)能力更好[5]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白比值（LCR）可有效預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌[6]和胃癌[7]患者的預(yù)后，但LCR在ICC手術(shù)預(yù)后中的臨床價(jià)值相關(guān)研究仍較少。本課題組也長(zhǎng)期在臨床工作中關(guān)注這一問(wèn)題，通過(guò)收集相關(guān)數(shù)據(jù)展開(kāi)研究，旨在分析LCR在ICC根治性手術(shù)后的預(yù)后價(jià)值，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性選取咸陽(yáng)市中心醫(yī)院2015年1月至2020年12 月經(jīng)病理診斷確診為ICC的157 例患者?；颊咂骄挲g（55.1±10.8）歲；男82例，女75例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）肝功能良好（Child-Pugh A級(jí)）；（3）無(wú)肝外轉(zhuǎn)移；（4）術(shù)前未接受任何治療；（5）均行根治性手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能失代償期；（2）行姑息性切除術(shù)；（3）隨訪時(shí)間少于30 d；（4）合并有其他腫瘤者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者的年齡、性別、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、血管侵犯、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、CA199、NLR、PLR和LCR等信息。根據(jù)既往研究[3-4，6]，將不同指標(biāo)的比值進(jìn)行分組，分別為：NLR＜5 和≥5；PLR＜150 和≥150；LCR[淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（個(gè)/μL）/CRP（mg/dL）]＜6 000和≥6 000。血液學(xué)指標(biāo)在手術(shù)切除原發(fā)腫瘤之前的1周內(nèi)，從每例患者的血液樣本中獲取?？偵嫫冢∣S）定義為切除與死亡之間的間隔或最后一次隨訪的日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析，采用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，使用R4.0.2繪制生存曲線，使用Medcalc繪制ROC曲線，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的總生存率和影響ICC根治性手術(shù)預(yù)后的單因素Cox回歸分析

結(jié)果顯示，本組患者的中位生存時(shí)間為26（95%CI19.516～32.484）個(gè)月，單因素Cox回歸分析顯示，血管侵犯、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、CA199 和LCR是影響ICC術(shù)后總生存時(shí)間的相關(guān)影響因素，見(jiàn)表1。

表1 影響ICC術(shù)后總生存時(shí)間的單因素分析

續(xù)表1

2.2 影響ICC術(shù)后總生存時(shí)間的多因素分析

結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CA199 和LCR是影響ICC根治性術(shù)后總生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中LCR≥6 000 的ICC患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是LCR＜6 000患者的3.11倍。具體見(jiàn)表2。

表2 影響ICC術(shù)后總生存時(shí)間的多因素分析

2.3 LCR預(yù)測(cè)ICC根治性手術(shù)預(yù)后的價(jià)值

LCR＜6 000患者的中位生存時(shí)間為34（95%CI21.125～46.875）個(gè)月，≥6 000的中位生存時(shí)間為18（95%CI12.876～23.124）個(gè)月，生存曲線顯示，LCR可明顯區(qū)分患者預(yù)后（χ2=10.334，P=0.001）。ROC曲線顯示，LCR的靈敏度和特異度分別為82.9%和70.6%，曲線下面積為0.778（95%CI0.725～0.873），具有很高的判斷價(jià)值（LCRvsCA199，Z=3.514，P＜0.001；LCRvs淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Z=3.706，P＜0.001；CA199vs淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Z=0.079，P=0.917），見(jiàn)圖1。

圖1 LCR對(duì)ICC根治性手術(shù)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

越來(lái)越多的證據(jù)表明，全身性炎癥反應(yīng)與癌癥的預(yù)后相關(guān)，但尚不清楚具體哪項(xiàng)全身性炎癥反應(yīng)指標(biāo)預(yù)測(cè)能力最佳。盡管當(dāng)前在檢測(cè)、篩查和手術(shù)技術(shù)方面已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但手術(shù)后如何更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)ICC患者長(zhǎng)期預(yù)后，仍是目前面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。當(dāng)前也有越來(lái)越多的研究質(zhì)疑TNM分期對(duì)ICC預(yù)后的可靠性[8-9]，這可能是由于人們對(duì)腫瘤生物學(xué)了解不足以及預(yù)后模型相對(duì)缺乏所致。因此，需要納入TNM分期以外的其他指標(biāo)，以改善ICC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。

本研究的單因素和多因素Cox回歸分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CA199 和LCR評(píng)分是影響ICC術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且LCR≥6 000 的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是LCR＜6 000患者的3.11倍。LCR＜6 000的患者中位生存時(shí)間為34（95%CI21.125～46.875）個(gè)月，而LCR≥6 000 的患者中位生存時(shí)間為18（12.876～23.124）個(gè)月，生存曲線顯示，LCR可明顯區(qū)分患者預(yù)后（χ2=10.334，P=0.001）。傳統(tǒng)的TNM分期如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在ICC預(yù)后中還是有一定的價(jià)值，經(jīng)典的胃腸道相關(guān)抗原腫瘤標(biāo)志物CA199同樣在預(yù)測(cè)ICC預(yù)后方面也有一定的意義。但是，本研究進(jìn)一步使用ROC曲線對(duì)三者的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，LCR的靈敏度和特異度分別為82.9%和70.6%，曲線下面積為0.778（95%CI0.725～0.873），優(yōu)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CA199。更重要的是，在臨床實(shí)踐中，LCR的測(cè)量是一種廉價(jià)且易于獲得的簡(jiǎn)化方法，很容易將ICC患者分為不同的風(fēng)險(xiǎn)組。

高LCR評(píng)分是如何導(dǎo)致ICC不良預(yù)后的相關(guān)機(jī)制目前尚不清楚?？赡艿慕忉屖?，低LCR評(píng)分可能提示患者的免疫力下降，因?yàn)長(zhǎng)CR與淋巴細(xì)胞減少以及CRP升高有關(guān)。（1）研究表明，術(shù)前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是腫瘤預(yù)后的良好指標(biāo)[10-11]，它對(duì)宿主腫瘤細(xì)胞的毒性免疫反應(yīng)起關(guān)鍵作用，因?yàn)榱馨图?xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性可以導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，其主要通過(guò)作用于腫瘤微環(huán)境，如CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞可分泌穿孔素、顆粒酶等物質(zhì)直接殺傷癌細(xì)胞；淋巴細(xì)胞還可通過(guò)表達(dá)FasL或分泌TNF-α，分別與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，因此，淋巴細(xì)胞通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別、殺傷和清除，實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫應(yīng)答，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[12-13]。（2）炎癥是腫瘤的十大特征之一，相關(guān)研究也揭示了CRP在腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用[14]?，F(xiàn)有研究表明，惡性腫瘤的發(fā)生與患者血清CRP升高是相互關(guān)聯(lián)的：一方面，惡性腫瘤發(fā)生可使CRP水平升高，而CRP水平的升高又可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，主要原因是炎癥反應(yīng)因其氧化壓力的作用使抑癌基因失去活性，且炎癥細(xì)胞因子可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)酶與轉(zhuǎn)錄因子的信號(hào)介導(dǎo)作用，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；另一方面，持續(xù)炎癥反應(yīng)也與促血管生成的腫瘤微環(huán)境關(guān)系密切，因?yàn)镃RP升高與循環(huán)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的濃度直接相關(guān)，從而使腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散不受限制[15-16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，由于腫瘤細(xì)胞自身可釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而能刺激炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，且CRP水平升高常提示惡性腫瘤患者預(yù)后差以及腫瘤的轉(zhuǎn)移[17]。

綜上，本研究表明，LCR是預(yù)測(cè)ICC手術(shù)預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，對(duì)ICC術(shù)后患者具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值。更重要的是，LCR還是一種廉價(jià)且易于獲得的觀察指標(biāo)，對(duì)未來(lái)臨床推廣應(yīng)用具有重要意義。