蔣遠(yuǎn)偉 蔡志福 戴惠婷 林超凡 潘金霞

突聾的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，既往大多數(shù)研究認(rèn)為該病的發(fā)生可能與感染、微循環(huán)障礙、免疫應(yīng)激和遺傳等因素有關(guān)[1,2]。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升，越來(lái)越多的研究者關(guān)注到高血壓、糖尿病、高脂血癥和代謝綜合征等血管危險(xiǎn)因素疾病在突聾的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用[3～5]。高尿酸血癥是一組嘌呤代謝紊亂所致的疾病，其臨床特點(diǎn)為血尿酸濃度升高及由此而引起的痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形、慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸腎結(jié)石等并發(fā)癥[6]。較高濃度的尿酸也可損傷聽覺系統(tǒng)，促進(jìn)慢性感音神經(jīng)性聾，尤其是老年性聾的發(fā)生及發(fā)展[7]。然而，既往較少有研究探討高尿酸血癥對(duì)突聾的影響，對(duì)該類患者的臨床特征及預(yù)后認(rèn)識(shí)也相對(duì)不足。本研究旨在分析近5年來(lái)診治的突聾伴高尿酸血癥患者的臨床特征及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 選取 2016年1月到2020年12月在莆田學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科診治的64例(68耳)伴高尿酸血癥突聾患者(高尿酸血癥組)為研究對(duì)象，年齡29～68歲，中位年齡47歲，其中男44例，女20例。以同時(shí)期年齡和性別匹配的430例(445耳)未合并高尿酸血癥的突聾患者(非高尿酸血癥組)作為對(duì)照組，年齡27～65歲，中位年齡45歲，其中男249例，女181例。所有納入的突聾患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年突發(fā)性聾診斷和治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有完整的臨床資料和預(yù)后隨訪資料；年齡>18歲；無(wú)耳聾家族史；輔助檢查排除外傷、耳部和頭部器質(zhì)性病變等明確病因?qū)е碌穆犃ο陆?；根?jù)高尿酸血癥患者是否合并痛風(fēng)，將高尿酸血癥組進(jìn)一步分為痛風(fēng)組(22例，25耳)和非痛風(fēng)組(42例，43耳)。

1.2高尿酸血癥及痛風(fēng)診斷 高尿酸血癥的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)最新建議的標(biāo)準(zhǔn)[8]：非同日2 次空腹血尿酸水平超過420 μmol/L，無(wú)論男性還是女性。痛風(fēng)的診斷參照2015 年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦的標(biāo)準(zhǔn)[9]：在有癥狀的關(guān)節(jié)或者滑膜液中發(fā)現(xiàn)尿酸鈉結(jié)石或者出現(xiàn)痛風(fēng)石，并且對(duì)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果相應(yīng)賦分后，累積積分≥8分。

1.3突聾治療方法 所有患者入院后根據(jù)指南推薦方案均予以常規(guī)的綜合治療，包括：甲潑尼龍40 mg，晨起頓服，連用3天，如有效再用2天后停藥；銀杏葉提取物注射液105 mg+生理鹽水250 ml靜脈滴注，每日1次，共計(jì)10天；甲鈷胺片0.5 mg口服，每日3次，共計(jì)10天；平坦型和全聾型患者加用巴曲酶注射液，首次10 BU+250 ml 生理鹽水靜脈滴注，隨后5 BU+100 ml 生理鹽水靜脈滴注，隔日1次，連用5次。所有合并高尿酸血癥的患者，請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診協(xié)助診治，對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥患者予以別嘌醇口服(治療前進(jìn)行HLA-B 5801基因檢測(cè)，并嚴(yán)格評(píng)估腎功能)，腎功能正常及慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)1-2期的患者起始劑量為100 mg/d,每2～4周增加100 mg/d,最大劑量800 mg/d；CKD3-4期的患者起始劑量為50 mg/d,每2～4周增加50 mg/d，最大劑量200 mg/d;CKD5期患者禁用。對(duì)于別嘌醇禁忌的患者，改用非布司他口服，初始劑量為20 mg/d，每2～4周可增加20 mg/d，最大劑量80 mg/d(CKD4～5期患者最大劑量不超過40 mg/d),尿酸控制目標(biāo)為<420 μmol/L，伴有合并癥控制目標(biāo)<360 μmol/L。對(duì)于同時(shí)合并痛風(fēng)的患者或尿酸波動(dòng)較大的患者可酌情加用小劑量秋水仙堿口服，0.5～1.0 mg/d,維持3～6個(gè)月。降尿酸期間定期復(fù)查尿酸濃度并根據(jù)尿酸水平適當(dāng)調(diào)整用藥。激素治療期間，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖、血壓及尿酸濃度，指標(biāo)波動(dòng)較大或難以控制的患者，立即停用全身激素治療，改用鼓室給藥治療。

1.4聽力損失程度及預(yù)后評(píng)估 所有患者在治療前均進(jìn)行純音聽閾檢測(cè)，基于患者受損頻率的聽閾值，計(jì)算多個(gè)受損頻率的均值，進(jìn)而評(píng)估患者的初診聽閾值、聽力損失程度分級(jí)和聽閾曲線類型。所有患者治療3～4天后復(fù)查聽力，評(píng)估治療效果，出院時(shí)及治療結(jié)束3個(gè)月后再次復(fù)查純音聽閾，以結(jié)束3個(gè)月后純音聽閾結(jié)果作為最終療效評(píng)估依據(jù)。參照2015年突發(fā)性聾診斷和治療指南進(jìn)行療效判定，并根據(jù)受損頻率聽力平均提高值將患者分為痊愈、顯效、有效和無(wú)效四個(gè)等級(jí)，痊愈、顯效及有效三者之和為總有效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均在SPSS23.0軟件上完成，記錄并比較各組性別、年齡、耳側(cè)、雙耳發(fā)病數(shù)、突聾病程、初診聽閾值、耳鳴和眩暈伴發(fā)率、高血壓及糖尿病伴發(fā)率、聽力損失程度、聽閾曲線類型、聽力預(yù)后、高尿酸血癥病程及并發(fā)癥情況。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1高尿酸血癥組和非高尿酸血癥組臨床特征及預(yù)后比較 由表1可見，在高尿酸血癥組中，患者的初診聽閾值、高血壓和糖尿病伴發(fā)率、極重度聾和全聾型聽閾曲線者所占比例分別為60.22±17.58 dB HL、26.56%、23.43%、36.76%和41.18%，均高于非高尿酸血癥組(分別為52.31±13.45 dB HL、14.19%、12.32%、22.70%和27.42%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)， 而兩組間的性別、年齡、耳側(cè)、雙耳發(fā)病比例、突聾病程、耳鳴及眩暈伴發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療結(jié)束3月后，高尿酸血癥組的痊愈率和總有效率分別為13.23%和58.82%，低于非高尿酸血癥組(分別為28.76%和73.71%)，而無(wú)效率為41.18%，高于非高尿酸血癥組(26.29%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，兩組間的顯效率和有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表1 高尿酸血癥與非高尿酸血癥突聾患者的臨床資料比較

表2 兩組患者治療結(jié)束3月后的聽力療效比較(耳，%)

2.2痛風(fēng)組和非痛風(fēng)組患者的臨床特征及預(yù)后比較 由表3可見，痛風(fēng)組中患者的初診聽閾值和高尿酸血癥病程為68.80±21.30 dB HL和60.73±25.42月，高于非痛風(fēng)組(分別為53.14±15.63 dB HL和49.81±19.63月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間患者的聽閾曲線類型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、年齡、耳側(cè)、雙耳發(fā)病比例、突聾病程、耳鳴及眩暈伴發(fā)率、高血壓和糖尿病伴發(fā)率和聽力損失程度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療結(jié)束3月后評(píng)估患者聽力療效，痛風(fēng)組患者總有效率為36.00%，低于非痛風(fēng)組(67.44%)(P<0.05)，而兩組的痊愈率、顯效率和有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表3 痛風(fēng)及非痛風(fēng)突聾患者的臨床資料比較

表4 痛風(fēng)組與非痛風(fēng)組治療結(jié)束3月后聽力療效比較(耳，%)

3 討論

高尿酸血癥參與突聾發(fā)病的機(jī)制尚不明確，有研究推測(cè)可能與高濃度的尿酸介導(dǎo)的內(nèi)耳供血?jiǎng)用}損傷有關(guān)[10]。既往研究證明高尿酸血癥是糖尿病、慢性腎臟疾病、心血管疾病和腦卒中等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。Fasano等[11]對(duì)比分析突聾患者和正常對(duì)照者的血生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)突聾患者尿酸濃度明顯升高，因此推測(cè)高濃度的尿酸可作為血管危險(xiǎn)因素參與突聾的發(fā)生。Ilancioglu等[12]發(fā)現(xiàn)突聾患者和正常對(duì)照組的血清尿酸濃度無(wú)明顯差異，且較高濃度的尿酸有利于突聾的預(yù)后，然而，由于該研究的樣本量較少，使其結(jié)論可靠性不足。在另一項(xiàng)研究中，研究者則認(rèn)為尿酸對(duì)突聾預(yù)后的影響具有兩面性，較低濃度的尿酸可發(fā)揮其抗氧化作用進(jìn)而促進(jìn)突聾的聽力恢復(fù)，而較高濃度的尿酸卻能促進(jìn)炎癥反應(yīng)及微血管損傷，不利于突聾的聽力預(yù)后[10]。本研究共納入64例伴高尿酸血癥突聾患者，樣本量相對(duì)較大，文中結(jié)果顯示伴高尿酸血癥突聾患者的聽力損傷程度較重，全聾型所占比例較高，治療預(yù)后較差；分析其可能的原因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)尿酸濃度長(zhǎng)期保持高水平狀態(tài)，可促進(jìn)尿酸晶體析出，部分可沉積于內(nèi)耳供血?jiǎng)用}內(nèi)壁，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血管功能障礙；高濃度的尿酸可誘導(dǎo)血小板向血管壁遷移和粘附，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化并向血管內(nèi)皮沉積，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷，加劇血管動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程；此外，高濃度的尿酸還能通過多種信號(hào)通路誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞的活化增殖并向血管內(nèi)皮浸潤(rùn)，引發(fā)血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[13，14]。上述病理過程均可能導(dǎo)致內(nèi)耳迷路動(dòng)脈微血管病變，管壁增厚及管腔狹窄，嚴(yán)重干擾內(nèi)耳的正常血供；且內(nèi)耳屬于高代謝器官，對(duì)缺血缺氧的耐受性極差，一旦迷路動(dòng)脈發(fā)生痙攣或血管事件，勢(shì)必導(dǎo)致內(nèi)耳的血供急劇減少，導(dǎo)致嚴(yán)重的聽力損傷。此外，迷路動(dòng)脈狹窄甚至閉塞，經(jīng)全身給藥的藥物不能有效到達(dá)內(nèi)耳發(fā)揮治療效能，因此，損傷的毛細(xì)胞不能得到及時(shí)有效的修復(fù)，患者聽力預(yù)后差。

高尿酸血癥患者由于長(zhǎng)期尿酸濃度不能有效控制，可逐漸出現(xiàn)痛風(fēng)等并發(fā)癥[8]，痛風(fēng)患者血液中大量析出的尿酸晶體不僅可以給關(guān)節(jié)帶來(lái)嚴(yán)重的慢性炎性損傷，也可不同程度地?fù)p傷其他組織和器官，包括內(nèi)耳[15]。長(zhǎng)期血尿酸濃度波動(dòng)，大量血液中析出的尿酸晶體嚴(yán)重影響動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致血管病變狹窄(尤其是微血管)，患者發(fā)生血管事件的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加[16]。近期流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道痛風(fēng)患者發(fā)生聽力損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人群，同時(shí)是老年性聾發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。在本組對(duì)象中，高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)的突聾患者其聽力損傷程度較重且全聾型比例更高，聽力預(yù)后更差，分析認(rèn)為可能與這類患者迷路動(dòng)脈微血管病變和微血管事件發(fā)生有關(guān)，也表明內(nèi)耳微循環(huán)障礙可能是該類突聾的發(fā)病機(jī)制。對(duì)于突聾合并高尿酸血癥或痛風(fēng)患者的治療，目前尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道，前期有研究者通過長(zhǎng)期隨訪高尿酸血癥患者，發(fā)現(xiàn)通過改變生活方式和藥物治療有效控制尿酸濃度能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的幾率，降低血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17]；Singh 等[7]認(rèn)為早期發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥，尤其是痛風(fēng)患者，并有效控制尿酸濃度可降低尿酸代謝異常引起的氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)，降低老年人群聽力損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；因此，重視突聾患者的尿酸濃度變化，尤其是對(duì)其合并高尿酸血癥及痛風(fēng)的早期診斷，并通過健康教育、改變生活方式及藥物治療有效控制尿酸濃度，可能有利于該類患者的聽力預(yù)后。

綜上所述，伴高尿酸血癥尤其合并痛風(fēng)的突聾患者，其聽力損傷程度重，聽閾曲線以全聾型為主，患者治療效果差；微血管病變可能是伴高尿酸血癥突聾發(fā)病及預(yù)后不良的潛在機(jī)制。