張沁瑤 葉鑫健 過金晶 潘 清

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.紹興瀾北投資管理有限公司，浙江 紹興 312000)

0 引言

1999年美國《科學(xué)》雜志將干細(xì)胞研究列為世界十大科學(xué)成就之首.2008年誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞研究被《自然》和《科學(xué)》雜志分別評(píng)為第一和第二重大科學(xué)研究.2007年和2012年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)均頒給了極具潛力的干細(xì)胞研究.而在我國的“十三五”規(guī)劃中“細(xì)胞治療及臨床轉(zhuǎn)化”成了健康保障發(fā)展的重大課題.干細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)已成為21世紀(jì)自然科學(xué)領(lǐng)域最受關(guān)注的技術(shù)，是未來高新技術(shù)更新?lián)Q代和戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要支撐.本文對(duì)干細(xì)胞的制度環(huán)境和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀兩方面進(jìn)行展開分析，為構(gòu)建干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)科學(xué)發(fā)展模式提供文獻(xiàn)材料.

1 干細(xì)胞及其相關(guān)概念

1.1 干細(xì)胞

干細(xì)胞是一類擁有不同分化潛能，并在非分化狀態(tài)下自我更新的細(xì)胞[1].在一定的誘導(dǎo)培養(yǎng)條件下，干細(xì)胞可分化為多種功能細(xì)胞，在機(jī)體中能及時(shí)補(bǔ)充人體在新陳代謝過程中丟失的細(xì)胞，被稱為“萬能細(xì)胞”.其按發(fā)育進(jìn)程分類分為：胚胎干細(xì)胞、原始生殖干細(xì)胞和成體干細(xì)胞；按分化潛能分類分為：全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞.

1.2 干細(xì)胞制劑

干細(xì)胞制劑是指以各型干細(xì)胞為主要成分，具有生物安全性與相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)的用于治療或改善疾病與健康狀態(tài)的細(xì)胞類制劑[2].按其主要成分可分為：多能干細(xì)胞和人成體干細(xì)胞等.在醫(yī)療領(lǐng)域主要用于多種疑難疾病應(yīng)用，整形美容應(yīng)用等.

1.3 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞治療是指利用自體或異體來源的干細(xì)胞，經(jīng)體外操作后植入人體并進(jìn)行治療疾病的過程.也有學(xué)者將干細(xì)胞治療描述為再生醫(yī)療，即通過干細(xì)胞分離、體外培養(yǎng)、定向誘導(dǎo)甚至基因修飾，在體外再生新的、正常的或更年輕的細(xì)胞、組織或器官，并通過其實(shí)現(xiàn)臨床疾病的治療[3].

2 干細(xì)胞治療領(lǐng)域的制度環(huán)境

我國自對(duì)干細(xì)胞行業(yè)進(jìn)行監(jiān)管以來，在干細(xì)胞進(jìn)入臨床治療領(lǐng)域一直未達(dá)統(tǒng)一質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指導(dǎo)原則，導(dǎo)致在一定程度上減緩了干細(xì)胞制劑在臨床上的應(yīng)用進(jìn)程.

為規(guī)范人體干細(xì)胞臨床應(yīng)用研究，2003年3月20日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]，要求臨床試驗(yàn)計(jì)劃和最終產(chǎn)品的整個(gè)操作過程必須制定嚴(yán)格的操作標(biāo)準(zhǔn)和程序,以確保體細(xì)胞治療的安全性和有效性.

2009年5月,國家衛(wèi)生部發(fā)行了《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，其中涵蓋了部分干細(xì)胞治療技術(shù).在生物技術(shù)公司的投資推動(dòng)下，眾多三甲醫(yī)院開辦了各種干細(xì)胞治療業(yè)務(wù)，以治療傳統(tǒng)療法無效或效果不佳的疾病，但費(fèi)用昂貴.在“萬能細(xì)胞”的標(biāo)簽下，各大醫(yī)院干細(xì)胞治療業(yè)務(wù)火爆但亂象叢生.2011年12月，衛(wèi)生部和食藥監(jiān)管局聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知》，對(duì)未經(jīng)許可的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用緊急叫停，有效地遏制了干細(xì)胞醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的混亂.

2015年7月，國家衛(wèi)生計(jì)生委、國家食品藥品監(jiān)管總局聯(lián)合發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》，這是我國管理干細(xì)胞臨床研究的首份文件，旨在規(guī)范干細(xì)胞臨床研究的行為及應(yīng)用，促進(jìn)研究有序發(fā)展[5].同月，國家衛(wèi)計(jì)委和食藥監(jiān)管局發(fā)布《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》.這意味著我國干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用管理將由最初的“第三類醫(yī)療技術(shù)”進(jìn)入到向干細(xì)胞醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案和干細(xì)胞制劑注冊(cè)管理雙軌制的轉(zhuǎn)變.

2016年國家成立干細(xì)胞臨床研究管理工作領(lǐng)導(dǎo)小組和干細(xì)胞臨床研究專家委員會(huì).2017年中國標(biāo)準(zhǔn)化研究院和中國計(jì)量科學(xué)研究院等單位共同發(fā)布了《干細(xì)胞通用要求》.

2020年3月國家科技部發(fā)布了《“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”試點(diǎn)專項(xiàng)2020年項(xiàng)目申報(bào)指南》，國家撥款總經(jīng)費(fèi)達(dá)2.40億元.同年8月，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》,為相關(guān)藥品運(yùn)用于臨床試驗(yàn)的總體規(guī)劃、設(shè)計(jì)等方面提供技術(shù)指導(dǎo).

2021年2月，國家衛(wèi)健委在官網(wǎng)上發(fā)布了《對(duì)十三屆全國人大三次會(huì)議第4371號(hào)建議的答復(fù)》，其中明確表達(dá)了對(duì)干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等研究、轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的支持.這一系列的制度與政策的相繼出臺(tái)，都標(biāo)志著我國干細(xì)胞研究應(yīng)用進(jìn)入發(fā)展有序的時(shí)期.

3 干細(xì)胞臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

干細(xì)胞治療技術(shù)和干細(xì)胞制劑作為生命科學(xué)的前沿和熱點(diǎn)，其臨床應(yīng)用前景廣闊.因不同類型干細(xì)胞在適應(yīng)證范圍、治療產(chǎn)品制備及產(chǎn)業(yè)化、倫理問題風(fēng)險(xiǎn)、致瘤性和配型等方面存在較大差異[6]，進(jìn)而導(dǎo)致人們?cè)诟杉?xì)胞臨床應(yīng)用方面的選擇也表現(xiàn)出顯著不同.

為客觀真實(shí)反映我國干細(xì)胞治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用全貌，我們將從干細(xì)胞相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表、中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(WHO ICTRP)一級(jí)注冊(cè)平臺(tái)的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的信息檢索以及國家衛(wèi)健委和藥監(jiān)局管網(wǎng)發(fā)布的62個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目備案信息等三個(gè)維度來描述我國干細(xì)胞治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀.

首先，基于萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，以“干細(xì)胞治療”為關(guān)鍵詞，截至2015年12月31日，經(jīng)匯總?cè)ブ睾螅矙z索到677篇相關(guān)文獻(xiàn).從獲取的信息看：有近500家醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)表了與“干細(xì)胞治療”相關(guān)的文獻(xiàn)和病例報(bào)告，涉及干細(xì)胞治療病例和適應(yīng)證包括：眼病、心血管疾病及周圍血管疾病、內(nèi)分泌與代謝病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病等，治療病例達(dá)22 000多例，且主要通過自體骨髓干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞等來實(shí)現(xiàn)臨床治療[7].本報(bào)告之所以選擇2015年作為文獻(xiàn)檢索的截止年份，主要是考慮到該時(shí)間恰好是我國《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》頒布施行和全面執(zhí)行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案準(zhǔn)入時(shí)間.資料顯示，干細(xì)胞治療糖尿病、心肌梗死、腦癱、肝硬化等大多處于Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，其確切的療效和安全性有待驗(yàn)證，尚不能在臨床廣泛應(yīng)用.但從發(fā)表的文獻(xiàn)看，我國有眾多醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展與干細(xì)胞治療相關(guān)的業(yè)務(wù).2015年我國首批通過備案的干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)(軍隊(duì)醫(yī)院)僅42家，2017年新增72家，截止到目前完成備案的臨床研究機(jī)構(gòu)共116家，但也與500家醫(yī)療機(jī)構(gòu)或多或少涉足干細(xì)胞臨床應(yīng)用的存量治療業(yè)務(wù)比相差甚遠(yuǎn).這從一個(gè)側(cè)面反映我國干細(xì)胞治療臨床應(yīng)用領(lǐng)域還存在監(jiān)管盲區(qū)和灰色地帶.

其次，通過中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站的檢索入口，可查找到與干細(xì)胞治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目353個(gè)，去除基礎(chǔ)研究類和與造血干細(xì)胞移植相關(guān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目170項(xiàng)，最終獲得與干細(xì)胞治療(非造血干細(xì)胞)相關(guān)的臨床注冊(cè)項(xiàng)目183個(gè)(樣本集1).同時(shí)還對(duì)最新62項(xiàng)干細(xì)胞臨床備案項(xiàng)目進(jìn)行了相關(guān)信息的采集(樣本集2).針對(duì)上述兩個(gè)樣本集，分別從干細(xì)胞的來源、干細(xì)胞種類、臨床適應(yīng)證和各臨床試驗(yàn)項(xiàng)目所處的階段做了統(tǒng)計(jì)分析.結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩個(gè)樣本集在干細(xì)胞來源和所采用的干細(xì)胞種類保持高度一致.絕大多數(shù)都采用源于人臍帶、骨髓和脂肪的間充質(zhì)干細(xì)胞.這或許與這類干細(xì)胞來源廣泛且較易獲得、制備技術(shù)相對(duì)成熟，及前述間充質(zhì)干細(xì)胞自身多向分化潛能和抗炎及免疫調(diào)控能力強(qiáng)的特性有關(guān)，如圖1所示.

圖1 相關(guān)干細(xì)胞的種類與來源

在干細(xì)胞臨床應(yīng)用的適應(yīng)證方面，如圖2所示.樣本集1涉及73個(gè)適應(yīng)證，樣本集2則涉及28個(gè)適應(yīng)證，兩樣本集的病種幾乎涵蓋了人體的各大系統(tǒng).從圖2可得，樣本集1適應(yīng)證排前五位的病種依次為：糖尿病、眼病、宮腔粘連、關(guān)節(jié)炎和卵巢功能障礙；樣本集2排前列的病種分別是：肝硬化、心肌梗死、銀屑病、卵巢功能障礙、腎炎和眼病.因兩樣本集的基數(shù)相差較大，同時(shí)，樣本集2作為我國實(shí)行備案制度后剛生成的項(xiàng)目，因制度執(zhí)行的滯后性，造成實(shí)際樣本數(shù)量較少.為此，兩個(gè)樣本集的適應(yīng)證排序并不具有代表性和可比性.但經(jīng)比對(duì)還是從中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)樣本集在適應(yīng)證排序方面存在一定交集，即排前五位的病種里，都涉及眼病和卵巢功能障礙，這或許與這兩類疾病的患病人群廣泛有關(guān).

圖2 相關(guān)干細(xì)胞的臨床適應(yīng)

在臨床應(yīng)用所處的階段方面，因樣本集2未披露這方面信息，為此，只能通過樣本集1中的相關(guān)信息來考察，見圖3.統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：在183個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，屬于干細(xì)胞治療新技術(shù)的有68個(gè)，占比37.16%，且均處于臨床試驗(yàn)階段.余下包含干細(xì)胞制劑的臨床治療項(xiàng)目中，有52個(gè)(占比28.42%)項(xiàng)目處于臨床前探索性研究(預(yù)試驗(yàn))階段；有19個(gè)(占比10.38%)和37個(gè)(占比20.22%)項(xiàng)目分別處于I期和II期臨床階段.也就是說，目前我國已注冊(cè)的干細(xì)胞臨床應(yīng)用研究項(xiàng)目，有超過96%的項(xiàng)目仍處于II期臨床試驗(yàn)及以前階段，這也印證了前述“我國干細(xì)胞治療糖尿病、心肌梗死、腦癱、肝硬化等大多處于Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段”的結(jié)論.經(jīng)統(tǒng)計(jì)，樣本集中只有1項(xiàng)華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的“干細(xì)胞和低強(qiáng)度脈沖超聲聯(lián)合治療膝骨關(guān)節(jié)炎”的項(xiàng)目處于III期臨床階段；有6個(gè)項(xiàng)目處于IV期臨床(上市后藥物)階段，它們分別是：陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院的“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞預(yù)防移植后移植物抗宿主病臨床研究”、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的“IEAC預(yù)處理后自體干細(xì)胞移植治療惡性淋巴瘤”、廣東三九腦科醫(yī)院“自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性缺血性腦卒中的療效觀察”項(xiàng)目、武警總醫(yī)院“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病”、武警總醫(yī)院“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療2型糖尿病”及“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)雙胞胎腦癱患兒運(yùn)動(dòng)功能影響的對(duì)比分析”項(xiàng)目.

圖3 干細(xì)胞的臨床項(xiàng)目階段

綜上分析可知，我國干細(xì)胞治療臨床應(yīng)用涉及70多個(gè)病種，正在開展的臨床試驗(yàn)與研究項(xiàng)目200多個(gè).項(xiàng)目干細(xì)胞來源主要是從人臍帶、骨髓和脂肪等中獲取，采用的干細(xì)胞種類絕大多數(shù)為間充質(zhì)干細(xì)胞.目前，相對(duì)成熟的干細(xì)胞治療臨床應(yīng)用主要是：處于III期臨床和IV期臨床階段的膝骨關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、惡性淋巴瘤、缺血性腦卒中、1型2型糖尿病和小兒腦癱等病種的治療藥物及治療新技術(shù).

4 總結(jié)

干細(xì)胞治療具有自我復(fù)制和多向分化潛能的特點(diǎn)，與傳統(tǒng)藥物治療相比擁有先天的優(yōu)勢.目前干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已經(jīng)成為政府高度關(guān)注的醫(yī)藥研究領(lǐng)域，各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)也紛紛投入到這場臨床應(yīng)用的熱潮中來，干細(xì)胞治療逐漸產(chǎn)業(yè)化，但在干細(xì)胞的臨床應(yīng)用上仍存在以下問題：(1)關(guān)于適應(yīng)證和禁忌證的把控仍沒有明確的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)；(2)干細(xì)胞療效存在個(gè)體差異性和不穩(wěn)定性；(3)干細(xì)胞制劑尚未建立統(tǒng)一的分類和鑒定標(biāo)準(zhǔn).故關(guān)于其大規(guī)模臨床應(yīng)用還需進(jìn)行進(jìn)一步探索，其關(guān)鍵在于干細(xì)胞的試驗(yàn)成功與臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化.