陳杰偉，戴 號，張永琪

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院，上海 200052)

尿酸來源于人體內(nèi)外源性及內(nèi)源性嘌呤的代謝。人體存在嘌呤代謝紊亂的情況，可導(dǎo)致尿酸的生成量過多或排泄量減少，進而可導(dǎo)致高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)的發(fā)生。目前，我國HUA的發(fā)病率約為8.4%～13.3%，僅低于糖尿病的發(fā)病率[1]。HUA是慢性腎病發(fā)生及進展的獨立危險因素。血尿酸的水平每升高60 μmol/L,腎病的發(fā)生風(fēng)險可增加7%～11%[2]。促進腎臟尿酸的排泄是降低機體血尿酸水平的主要方法。苯溴馬隆是一種促進腎臟排泄尿酸的藥物，但此藥具有肝毒性及骨髓抑制等副作用。應(yīng)用中藥組方治療HUA的療效較好，且具有較高的安全性。四妙丸出自清代《成方便讀》，由蒼術(shù)、黃柏、牛膝及薏苡仁組成，是臨床上用于降低患者血尿酸水平的重要方劑[3]。在本次研究中，筆者主要探討四妙丸對高尿酸血癥大鼠腎臟尿酸排泄及腎功能的影響。

1 材料與方法

1.1 動物

48只SPF級 雄 性SD大 鼠，6周 齡，140～160 g，由上海中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗中心提供，生產(chǎn)許可證號：SYXK(滬)2020-0009。

1.2 藥品和儀器

四妙丸浸膏粉（由蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁及牛膝組成）；苯溴馬隆片（生產(chǎn)廠家：宜昌東陽光長江藥業(yè)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040348)；氧嗪酸鉀粉及次黃嘌呤粉（由美國Sigma公司提供）。生化分析儀（生產(chǎn)廠家：德國西門子）；離心機（生產(chǎn)廠家：上海安亭儀器廠）。

1.3 動物分組、造模及給藥

將48只雄性SD大鼠隨機平均分為正常組、模型組、苯溴馬隆組、四妙丸高劑量組、四妙丸中劑量組和四妙丸低劑量組。除正常組，用氧嗪酸鉀(100 mg/kg)對除正常組以外其余各組大鼠進行腹腔注射，同時用次黃嘌呤(500 mg/kg）對其余各組大鼠進行灌胃，1次/d，共造模21 d。在造模的第8 d，用4.7 mg/kg的苯溴馬隆對苯溴馬隆組大鼠進行灌胃，用2260.6 mg/kg、1130.3 mg/kg及565.2 mg/kg的四妙丸分別對四妙丸高劑量組大鼠、四妙丸中劑量組大鼠及四妙丸低劑量組大鼠進行灌胃，用與其余各組大鼠所用等量的溶媒對正常組大鼠及模型組大鼠進行灌胃，1次/d，共灌胃14 d。

1.4 檢測指標(biāo)

1）給藥2 h后，取大鼠的眼眶血，對其血液進行血尿酸(serum uric acid,SUA)、血 肌 酐（Serum creatinine,Scr）及血尿素氮(Blood Urea Nitrogen，BUN)檢測。2）用代謝籠收集大鼠24 h的尿液，對其尿液進行尿尿酸（urine uric acid，UUA）及24 hUUA檢測。3）計算大鼠尿酸清除率(Cua)。Cua=尿尿酸×每小時尿量/血尿酸。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

對本次研究中的數(shù)據(jù)均采用Prism 8.2.1統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Tukey檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠SUA的水平、Scr的水平及BUN的水平

在造模期，與正常組大鼠相比，其余各組大鼠SUA的水平、Scr的水平及BUN的水平均較高，P＜0.05；其余各組大鼠SUA的水平、Scr的水平及BUN的水平相比，P＞0.05。在給藥期，與正常組大鼠相比，模型組大鼠SUA的水平、Scr的水平及BUN的水平均較高，P＜0.01；與模型組大鼠相比，苯溴馬隆組大鼠SUA的水平較低，Scr的水平較高，P＜0.01；與模型組大鼠相比，四妙丸各劑量組大鼠SUA的水平均較低，四妙丸低劑量組大鼠BUN的水平較低，P＜0.05。詳見表1。

表1 各組大鼠SUA的水平、Scr的水平及BUN的水平（± s）

表1 各組大鼠SUA的水平、Scr的水平及BUN的水平（± s）

注：*表示與正常組相比，P＜0.05；**表示與正常組相比，P＜0.01；△表示與模型組相比，P＜0.05；△△表示與模型組相比，P＜0.01。

組別 SUA(μmol/L) Scr(μmol/L) BUN(mmol/L)造模期 給藥期 造模期 給藥期 造模期 給藥期正常組（n=8） 131±32.0 84±24.0 25±1.4 27±1.8 7±0.6 6±0.4模型組（n=8） 709±227.7** 545±196.3** 31±3.1* 32±3.3** 13±5.8* 14±5.9**苯溴馬隆組（n=8） 794±92.8** 261±112.2△△ 35±4.5** 38±2.3△△ 14±3.5** 12±2.0四妙丸高劑量組（n=8） 893±196.3** 291±109.5△△ 39±5.4** 31±3.5 18±3.6** 11±2.1四妙丸中劑量組（n=8） 830±180.9** 291±123.8△△ 36±2.9** 32±3.0 17±3.5** 11±2.0四妙丸低劑量組（n=8） 888±112.3** 211±133.6△△ 37±5.7** 29±3.4 17±4.1** 9±1.0△

2.2 在給藥期各組大鼠腎臟尿酸排泄指標(biāo)的比較

在給藥期，與正常組大鼠相比，模型組大鼠UUA的水平及24 hUUA的水平均較高，其Cua的水平較低，P＜0.05；與模型組大鼠相比，苯溴馬隆組大鼠24 hUUA的水平及Cua的水平均較高，四妙丸高劑量組大鼠UUA的水平較高，四妙丸中劑量組大鼠UUA的水平及24 hUUA的水平均較高，四妙丸低劑量組大鼠UUA的水平、24 hUUA的水平及Cua的水平均較高，P＜0.05。詳見表2。

表2 在給藥期各組大鼠腎臟尿酸排泄指標(biāo)的比較（± s）

表2 在給藥期各組大鼠腎臟尿酸排泄指標(biāo)的比較（± s）

注：*表示與正常組相比，P＜0.05；**表示與正常組相比，P＜0.01；△表示與模型組相比，P＜0.05；△△表示與模型組相比，P＜0.01。

組別 UUA(μmol/L) 24 hUUA(μg) Cua(mL/h)正常組（n=8） 42.8±35.2 185.6±94.7 0.6±0.21模型組（n=8） 109.6±26.6* 509.4±164.3** 0.3±0.12*苯溴馬隆組（n=8） 349.9±176 1684±737.7△ 1.7±0.51△△四妙丸高劑量組（n=8）165.6±29.8△ 809.1±217.6 0.9±0.45四妙丸中劑量組（n=8）185.8±45.4△ 1130±435.3△ 1.3±0.80四妙丸低劑量組（n=8）207.8±41.0△△ 1282±490.2△ 2.0±0.92△

3 討論

人體內(nèi)超過70%的尿酸經(jīng)腎臟代謝，最后僅有6%～10%的尿酸隨尿液排泄。若出現(xiàn)腎小球濾過減少、腎小管重吸收或分泌異常，可減少腎臟排泄尿酸的量，進而可使人體內(nèi)血尿酸的水平升高。同樣，人體內(nèi)血尿酸的水平較高，可導(dǎo)致細胞內(nèi)皮功能異常、炎癥反應(yīng)、腎小球硬化、腎間質(zhì)性病變、腎損傷等疾病的發(fā)生[4]。本次研究的結(jié)果顯示，在給藥期，與模型組大鼠相比，四妙丸各劑量組大鼠及苯溴馬隆組大鼠SUA的水平均較低，四妙丸低劑量組大鼠BUN的水平較低，苯溴馬隆組大鼠Scr的水平較高，P＜0.05。這一研究結(jié)果提示，為大鼠使用低劑量四妙丸進行灌胃，可降低其血尿酸的水平，進而可改善其腎功能。此藥改善腎功能的機制可能與其腎臟有機陽離子/肉堿轉(zhuǎn)運體的表達有關(guān)[5]。苯溴馬隆雖然具有降低血尿酸水平的作用，但可造成大鼠腎功能損傷。這可能是因為苯溴馬隆可使腎臟超負荷排泄尿酸，導(dǎo)致腎小管中尿酸的濃度過高，使尿酸結(jié)晶堵塞腎小管。本次研究的結(jié)果顯示，在給藥期，與模型組大鼠相比，四妙丸低劑量組大鼠UUA的水平、24 hUUA的水平及Cua的水平均較高，P＜0.05。這一研究結(jié)果提示，四妙丸可促進腎臟尿酸的排泄。與用中劑量及高劑量的四妙丸相比，用低劑量的四妙丸對大鼠進行灌胃后其血尿酸的水平更低。該結(jié)果的產(chǎn)生可能與四妙丸的主要成份（小檗堿、藥根堿、牛膝皂苷等）有關(guān)[6-7]。本次研究為高尿酸血癥合并腎功能不全患者提供了新的治療思路。

綜上所述，四妙丸可降低高尿酸血癥大鼠血尿酸的水平，促進其腎臟尿酸的排泄,改善其腎功能。