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        基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析蚓黃散治療糖尿病足潰瘍的作用機(jī)制

        2021-09-28 02:18:58江國華譚燕平陳宣睿陳嘉南徐鴻棋伍遠(yuǎn)平陳躍洲
        當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2021年18期
        關(guān)鍵詞:糖尿病足靶點(diǎn)潰瘍

        江國華,譚燕平,陳宣睿,陳嘉南,徐鴻棋,朱 晟,伍遠(yuǎn)平,陳躍洲

        (1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 深圳 518172;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510006)

        糖尿病足潰瘍是指糖尿病患者因肢端神經(jīng)血管異常而繼發(fā)的足部感染或潰瘍。糖尿病足潰瘍是導(dǎo)致糖尿病患者截肢、死亡的重要因素[1]。糖尿病足潰瘍在中醫(yī)學(xué)中屬于“脫疽”、“消渴”等范疇,中醫(yī)認(rèn)為濕熱與毒瘀是此病的主要致病因素[2]。近年來,中醫(yī)在糖尿病足潰瘍的治療中逐漸得到應(yīng)用,并取得了較好的效果[3]。中藥蚓黃散由黃柏、地龍、血竭三味中藥組成,具有清熱、解毒、利濕的功效,能促進(jìn)糖尿病足潰瘍患者創(chuàng)面的愈合,降低其截肢的發(fā)生率[4]。相關(guān)的研究表明,清熱解毒類中藥可改善血清晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products AGEs)、腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等炎性因子的水平,延緩糖尿病足潰瘍的進(jìn)展[5]。蚓黃散作為清熱解毒類中藥制劑,對糖尿病足潰瘍的治療效果已得到臨床證實(shí),但其確切的作用機(jī)制尚不清楚[6]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)理論,對生物系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析,選取特定的信號(hào)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科。該學(xué)科可從整體出發(fā),針對中藥制劑的配伍、作用規(guī)律等進(jìn)行不同層次的網(wǎng)絡(luò)篩選,構(gòu)建多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的分子機(jī)制,現(xiàn)已成為中藥復(fù)方研究的新方法[7-9]。本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路”多維網(wǎng)絡(luò),探究應(yīng)用蚓黃散治療糖尿病足潰瘍的作用機(jī)制,為蚓黃散的臨床應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

        1 資料和方法

        1.1 蚓黃散藥物活性成分的篩選

        通過中藥系統(tǒng)藥理分析平臺(tái)TCMSP(http://tcmspw.com/tcmsp.php)并結(jié)合其他數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn),獲得蚓黃散的全部化學(xué)成分,設(shè)置口服生物利用度(oral bioavailability,OB)≥30%、類 藥 性(Drug-Likeness,DL)≥0.18為篩選條件[10-11],確定候選化合物,并利用Uniprot數(shù)據(jù)庫(https://www. uniprot.org)規(guī)范其靶點(diǎn)名稱。

        1.2 糖尿病足潰瘍疾病靶點(diǎn)的篩選

        通 過GeneCards數(shù) 據(jù) 庫(https://www.genecards.org)和OMIM數(shù)據(jù)庫(https://www.omim.org/)以“Diabetic foot ulcer”為關(guān)鍵詞檢索出與糖尿病足潰瘍相關(guān)的基因。

        1.3 構(gòu)建蚓黃散成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

        利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建蚓黃散成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖,并分析成分與靶蛋白之間的相關(guān)性。

        1.4 構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(proteinproteininteraction,PPI)網(wǎng)絡(luò)圖

        將上述預(yù)測的可能靶標(biāo)輸入STRING 10.5數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org),獲取蛋白質(zhì)相互作用信息,并得出PPI網(wǎng)絡(luò)圖。

        1.5 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析

        應(yīng)用David數(shù)據(jù)庫(https://david.ncifcrf.gov)分別進(jìn)行GO功能富集分析及KEGG通路富集分析。

        1.6 構(gòu)建成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)圖

        利用Cytoscape 3.7.2軟件合并蚓黃散與靶點(diǎn)蛋白的相關(guān)信息、信號(hào)通路與靶點(diǎn)蛋白的相關(guān)信息,構(gòu)建成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)圖。

        2 結(jié)果

        2.1 活性化合物的篩選結(jié)果

        利用TCMSP平臺(tái)檢索出蚓黃散中的黃柏含有140種活性成分,通過其他數(shù)據(jù)庫檢索出蚓黃散中的血竭含有10種活性成分,地龍含有3種活性成分。以O(shè)B≥30%、DL≥0.18為篩選條件進(jìn)行篩選,最終篩選出50個(gè)候選化合物。

        2.2 成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖

        在Cytoscape 3.7.2軟件中利用蚓黃散篩選出的成分與靶點(diǎn)信息,構(gòu)建蚓黃散成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖(詳見圖1)。圖1中有136個(gè)節(jié)點(diǎn)和1018條邊,包括30個(gè)化合物節(jié)點(diǎn)(綠色)、106個(gè)靶節(jié)點(diǎn)(藍(lán)色)?;衔锏亩戎翟礁?,則其在網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)對應(yīng)的邊越多,在網(wǎng)絡(luò)中起越關(guān)鍵的作用。在蚓黃散的成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中,度值靠前的化合物分別為槲皮素(quercetin)、異紫堇杷明(Isocorypalmine)、氫化小檗堿〔(S)-Canadine〕、β-谷甾醇(beta-sitosterol)、豆甾醇(Stigmasterol),其對應(yīng)的靶點(diǎn)數(shù)分別為70、37、35、33、33。由此可見,槲皮素、異紫堇杷明、氫化小檗堿、β-谷甾醇、豆甾醇可能是蚓黃散發(fā)揮藥效的主要成分。度值靠前的靶點(diǎn)分別為AR、ESR1、PPARG、NOS2,這些靶點(diǎn)可能是蚓黃散發(fā)揮藥效的主要靶點(diǎn)。

        圖1 蚓黃散的成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

        2.3 蚓黃散與糖尿病足潰瘍的交集靶點(diǎn)

        利用TCMSP共查詢出蚓黃散預(yù)測效靶106個(gè),同時(shí)從Genecards數(shù)據(jù)庫和OMIM數(shù)據(jù)庫收集糖尿病足潰瘍的相關(guān)靶點(diǎn)2398個(gè),將二者取交集后得到應(yīng)用蚓黃散治療糖尿病足潰瘍的可能靶標(biāo)76個(gè)。詳見圖2。

        圖2 蚓黃散與糖尿病足潰瘍交集基因的維恩圖

        2.4 蚓黃散與糖尿病足潰瘍交集的PPI網(wǎng)絡(luò)

        在STRING 10.5數(shù)據(jù)庫中對上述76個(gè)交集蛋白進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析,得到圖3。圖3中有76個(gè)節(jié)點(diǎn)、1310條邊,平均度值為17.24。其中各節(jié)點(diǎn)表示作用靶點(diǎn),靶點(diǎn)之間的彼此關(guān)系用邊表示,邊數(shù)越多表明該節(jié)點(diǎn)對應(yīng)的作用靶點(diǎn)越重要。由度值得出主要作用靶點(diǎn)的信息條形圖(詳見圖4)。由圖4可知,白細(xì)胞介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、JUN基因、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2(prostaglandin endoperoxide synthase2,PTGS2)、表皮細(xì)胞生長因子(epidermal growth factor,EGF)、IL-1β排序靠前,在PPI網(wǎng)絡(luò)中起著重要的聯(lián)系作用,可能是關(guān)鍵的作用靶點(diǎn)。

        圖3 蚓黃散與糖尿病足潰瘍交集的PPI圖

        圖4 互作關(guān)系排名靠前的相關(guān)靶標(biāo)

        2.5 基因功能和通路分析結(jié)果

        應(yīng)用David數(shù)據(jù)庫分別進(jìn)行GO功能富集分析及KEGG通路富集分析(詳見圖5、圖6)。在KEGG通路富集分析中排名靠前且與糖尿病足潰瘍聯(lián)系密切的通路包括PI3KAkt信號(hào)通路(PI3K-Akt signaling pathway)、癌癥相關(guān)通路(Pathways in cancer)、TNF信 號(hào) 通 路(TNF signaling pathway)、HIF-1信號(hào)通路(HIF-1 signaling pathway)等。

        圖5 蚓黃散靶標(biāo)的GO功能富集分析

        圖6 用蚓黃散治療糖尿病足潰瘍相關(guān)靶蛋白的KEGG通路富集分析

        2.6 成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路

        蚓黃散治療糖尿病足潰瘍的藥物活性成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路詳見圖7。圖7中含30個(gè)化合物節(jié)點(diǎn)(綠色)、76個(gè)靶節(jié)點(diǎn)(藍(lán)色)及20個(gè)通路(紫色),篩選出的蚓黃散藥物活性成分可通過作用于多個(gè)靶點(diǎn)而調(diào)控多條信號(hào)通路,從而協(xié)同發(fā)揮治療糖尿病足潰瘍的作用。

        圖7 蚓黃散治療糖尿病足潰瘍的藥物活性成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路圖

        3 討論

        糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合的過程由多種細(xì)胞因子、炎性因子共同參與。研究發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展與糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合程度密切相關(guān)[12]。李友山等[13]研究指出,炎癥反應(yīng)始終貫穿糖尿病足潰瘍的病理過程,這與祖國醫(yī)學(xué)中“濕熱與毒瘀”的致病特點(diǎn)極為相似,而蚓黃散具有明顯的抗炎作用,可用于治療糖尿病足潰瘍。進(jìn)一步發(fā)掘并分析蚓黃散潛在的藥理機(jī)制,對應(yīng)用此藥治療糖尿病足潰瘍具有重要的意義。本研究通過進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明,蚓黃散中的藥物活性成分主要為槲皮素、異紫堇杷明、氫化小檗堿、β-谷甾醇、豆甾醇等。有報(bào)道稱,槲皮素可通過下調(diào)TNF-α、IL-1等炎性因子的表達(dá)及下調(diào)PI3K-Akt信號(hào)通路而抑制炎癥反應(yīng)[14]。本研究通過分析交集蛋白的PPI網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn),蚓黃散中的有效成分可能是通過作用于IL-6、VEGFA、JUN基因、PTGS2、EGF、IL-1β等靶點(diǎn)而起作用。IL-6、IL-1β、PTGS2主要參與機(jī)體的各種炎癥反應(yīng)[15-16]。VEGFA在血管形成中起到重要的作用,糖尿病足潰瘍患者因血管內(nèi)皮功能遭到破壞,故可導(dǎo)致其血清VEGFA的水平下降[17]。本研究通過進(jìn)行KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn),蚓黃散治療糖尿病足潰瘍的作用機(jī)制主要涉及PI3K-Akt信號(hào)通路、癌癥相關(guān)通路、TNF信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路等。本研究發(fā)現(xiàn),IL-6、PTGS2、VEGFA主要在PI3K-Akt信號(hào)通路上富集,而PI3K-Akt信號(hào)通路在內(nèi)皮細(xì)胞增殖的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究指出,蚓黃散中的黃柏在抑制TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的過程中也可使環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)失活,其抗炎作用與下調(diào)PI3K-Akt信號(hào)通路極為相似[18-19]。這表明,應(yīng)用蚓黃散治療糖尿病足潰瘍是通過多生物途徑、多信號(hào)通路共同起作用的。

        綜上所述,蚓黃散可通過多成分、多靶點(diǎn)、多信號(hào)通路協(xié)同治療糖尿病足潰瘍。但本研究僅通過生物信息學(xué)手段對蚓黃散治療糖尿病足潰瘍的機(jī)制進(jìn)行初步分析,存在一定的局限性,日后需對蚓黃散可能存在的治療靶點(diǎn)、作用通路等加以驗(yàn)證。

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