鄭卜通,張光彩,周曉暉,馮琦釩,陸志夫

（1.海南省中醫(yī)院,?？?570000;2.?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院,海口 570216）

痛風性關(guān)節(jié)炎是常見的炎癥性關(guān)節(jié)疾病,好發(fā)于第一跖趾關(guān)節(jié),以關(guān)節(jié)疼痛、畸形、尿酸升高為主要表現(xiàn),具有診斷容易但治療難度大的特點。本病病機復雜,目前認為血尿酸升高導致尿酸鹽晶體的沉積于關(guān)節(jié)和周圍組織為病理基礎(chǔ),在此影響下可引起炎癥反應(yīng)[1]。IL-17是機體內(nèi)重要的炎性因子,痛風性關(guān)節(jié)炎患者其血清中數(shù)值顯著升高,受此影響又可加重氧化應(yīng)激失衡、纖維化,減輕炎癥反應(yīng)是臨床治療的關(guān)鍵[2]。秋水仙堿是本病的一線治療用藥,可有效減輕此類患者關(guān)節(jié)炎癥,促進臨床癥狀改善,但遠期效果有限,且長期應(yīng)用不良反應(yīng)大[3]。本病隸屬于中醫(yī)學“痹癥”等疾病范疇,患者多飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味,導致濕熱困阻關(guān)節(jié),形成濕熱痹阻[4]。四妙散是治療濕熱型痹證的常用方,但單用時不能快速改善臨床癥狀,刺絡(luò)拔罐療法對于熱毒所致的疾病有較好療效。筆者在四妙散基礎(chǔ)上加強清熱解毒功效,并根據(jù)適當化瘀之品組成加味四妙散,聯(lián)合刺絡(luò)拔罐療法治療濕熱痹阻型急性痛風性關(guān)節(jié)炎,本研究將對其作用機制進行探討。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究納入的均為2017年11月至2020年4月因濕熱痹阻型急性痛風性關(guān)節(jié)炎于海南省中醫(yī)院就診的患者,共 96例,按照就診先后順序采用查隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組 48例。觀察組中男 29例,女19例;年齡（26～69）歲,平均（41±5）歲;體質(zhì)量（48～93） kg,平均（69.35±5.27） kg;病程3 h至5 d,平均（1.97±0.36） d。對照組中男30例,女18例;年齡（28～70）歲,平均（42±6）歲;體質(zhì)量（46～91） kg,平均（68.74±5.81） kg;病程5 h至6 d,平均（2.26±0.42）年。兩組性別、年齡、病程、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)海南省中醫(yī)院醫(yī)學倫理會審核（編號20170902）。

1.2 診斷標準[5]

①患者既往痛風病史,表現(xiàn)為雙側(cè)關(guān)節(jié)非對稱性疼痛、紅腫、發(fā)熱;②高尿酸血癥;③關(guān)節(jié)畸形,膝關(guān)節(jié)MR提示痛風石形成。濕熱痹阻型[6]主要癥狀為關(guān)節(jié)紅腫,疼痛;次要癥狀為口干,便秘,舌紅苔黃膩,脈弦滑。

1.3 納入標準

①符合急性痛風性關(guān)節(jié)炎診斷標準,簽署知情同意者;②中醫(yī)證型為濕熱痹阻型者;③近期未接受其他臨床研究者;④初次治療者。

1.4 排除標準

①合并骨性關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、骨結(jié)核、骨癌等關(guān)節(jié)疾病者;②受試藥物過敏者;③精神障礙不能溝通者;④凝血功能障礙者;⑤女性妊娠期不便納入者;⑥谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于2倍正常上限者。

2 治療方法

2.1 對照組

單純采用西藥治療,秋水仙堿（廣東彼迪藥業(yè),0.5 mg/片,國藥準字 H20113208,批號 20171006、20180604、20190205、20191208）,每次 1片,每日 2次。塞來昔布（輝瑞制藥,0.2 g/片,國藥準字J20120062,批號 20171006、20180602、20190307、20191108）,每次0.2 g,每日2次,治療過程中根據(jù)病情調(diào)整劑量。共治療2周。

2.2 觀察組

在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合刺絡(luò)拔罐療法及加味四妙散口服。加味四妙散由蒼術(shù)10 g,黃柏10 g,薏苡仁20 g,川牛膝15 g,丹皮10 g,知母15 g,白芍15 g,伸筋草15 g,連翹15 g,川芎10 g,澤蘭10 g,生甘草5 g組成。發(fā)熱者加石膏30 g,關(guān)節(jié)腫脹明顯者加土茯苓15 g,便秘者加生大黃6 g。由中藥房統(tǒng)一提供,每日1劑,每劑藥按標準煎煮法取汁300 mL,上午、下午各150 mL。刺絡(luò)拔罐放血療法,選取發(fā)病關(guān)節(jié)阿是穴,充分暴露皮膚,對放血治療處皮膚行常規(guī)消毒,先用手輕揉拍打阿是穴處皮膚使其保持局部充血狀態(tài),采用一次性三棱針[華佗牌大號,蘇食藥監(jiān)械（準）字 2012第2270863號]對阿是穴處皮膚行透皮放血,刺入深度以刺破皮膚為宜,刺破后操作者常規(guī)佩戴無菌手套并行擠壓放血處理,對于膝關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)處穿刺完畢后采用玻璃火罐行拔罐處理,留罐10 min后撤去玻璃罐,放血量以3～5 mL為宜,放血結(jié)束后再次常規(guī)消毒并用無菌紗布包扎,囑患者操作當天穿刺口避免接觸水,3 d治療1次。共治療2周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、白介素（interleukin,IL）-17、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）

抽取患者空腹靜脈血,采用 ELISA法測定,SOD、IL-17測定所需試劑盒由上海研卉生物公司提供,ESR測定所需試劑盒由上海邦奕生物公司提供。

3.1.2 關(guān)節(jié)液轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor,TGF）-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）-3

測定所需試劑盒由芬蘭Oiron公司提供。

3.1.3 血清前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）、尿酸（purine trione,UA）

測定所需試劑盒由南京建成公司提供。

3.1.4 中醫(yī)證候積分[6]

主要癥狀包括關(guān)節(jié)紅腫、疼痛,次要癥狀包括口干、便秘。關(guān)節(jié)疼痛,依據(jù)VAS評分[5]情況而定,0分為無痛,≤3分為輕度疼痛,4～6分為中度疼痛,≥7分為重度疼痛。關(guān)節(jié)紅腫,2分,腫脹不明顯,但可用手可觸及;4分,肉眼即可發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹,但腫脹范圍局限;6分,關(guān)節(jié)嚴重腫脹,范圍超過關(guān)節(jié)邊緣?？诟?1分,口干偶有發(fā)作;2分,口干持續(xù)存在,藥物干預后緩解;3分,口干持續(xù)存在,藥物干預不緩解。便秘,1分,偶有發(fā)作,1周便秘時間小于3天;2分,1周便秘時間3～5 d;3分,1周便秘時間＞5 d。

3.1.5 不良反應(yīng)

比較兩組治療過程中并發(fā)癥情況,包括腹瀉、肝功能損傷、骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、皮疹。

3.2 療效標準[6]

治愈:治療后關(guān)節(jié)無紅腫疼痛,白細胞、CRP等感染性指標恢復正常,中醫(yī)證候積分降幅95%以上。

顯效:治療后關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解,白細胞、CRP恢復正常,中醫(yī)證候積分降幅70%～94%。

有效:治療后關(guān)節(jié)紅腫疼痛較前緩解,白細胞、CRP降低,中醫(yī)證候積分降幅30%～69%。

無效:治療后癥狀體征、實驗室指標未改善。

3.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析均用SPSS21.0軟件完成。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,比較采用t檢驗;計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組治療前后血清SOD、IL-17、ESR比較

兩組治療前血清SOD、IL-17、ESR比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;與治療前比較,兩組治療后血清IL-17、ESR降低,SOD升高,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）;觀察組治療后血清IL-17、ESR低于對照組,SOD高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療前后血清SOD、IL-17、ESR比較 （±s）

表1 兩組治療前后血清SOD、IL-17、ESR比較 （±s）

注:與同組治療前比較1）P＜0.05

組別 例數(shù) SOD（μg/L） IL-17（μg/L） ESR（mm/h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 19.27±3.62 28.36±4.871） 35.26±4.91 23.09±3.841） 47.06±6.29 32.16±5.031）觀察組 48 19.65±3.85 37.51±3.641） 35.81±4.67 16.82±2.761） 47.85±6.74 22.04±3.161）t - 0.492 11.385 0.638 8.061 0.528 13.153 P - 0.513 0.000 0.367 0.000 0.477 0.000

3.4.2 兩組治療前后關(guān)節(jié)液TGF-β1、MMP-3比較

由表 2可見,兩組治療前關(guān)節(jié)液 TGF-β1、MMP-3比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;與治療前比較,兩組治療后關(guān)節(jié)液 TGF-β1、MMP-3降低,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）;觀察組治療后關(guān)節(jié)液 TGF-β1、MMP-3低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)液TGF-β1、MMP-3比較 （±s）

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)液TGF-β1、MMP-3比較 （±s）

注:與同組治療前比較1）P＜0.05

組別 例數(shù) TGF-β1（μg/L） MMP-3（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 53.06±6.81 38.15±4.161） 160.15±29.81 118.15±21.761）觀察組 48 53.62±6.47 23.16±3.931） 162.43±30.47 83.28±9.171）t - 0.601 14.061 0.517 16.185 P - 0.406 0.000 0.488 0.000

3.4.3 兩組治療前后血清PGE2、UA水平比較

由表3可見,兩組治療前血清PGE2、UA水平比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;與治療前比較,兩組治療后血清PGE2、UA水平均降低（P＜0.05）,觀察組血清PGE2、UA水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清PGE2、UA水平比較 （±s）

表3 兩組治療前后血清PGE2、UA水平比較 （±s）

注:與同組治療前比較1）P＜0.05

組別 例數(shù) PGE2（ng/mL） UA（Mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 372.41±49.62 263.52±44.811） 614.08±82.67 493.04±62.051）觀察組 48 374.61±50.37 167.65±36.621） 617.29±83.14 361.05±43.091）t - 0.557 17.061 0.463 14.281 P - 0.448 0.000 0.542 0.000

3.4.4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

由表4可見,兩組治療前中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;與治療前比較,兩組治療后主要癥狀（關(guān)節(jié)紅腫,疼痛）、次要癥狀（口干,便秘）積分均降低（P＜0.05）,觀察組上述積分低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s,分）

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s,分）

注:與同組治療前比較1）P＜0.05

組別 例數(shù) 主要癥狀 次要癥狀治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 10.05±1.45 4.63±0.821） 4.73±0.84 2.12±0.461）觀察組 48 10.43±1.81 1.51±0.291） 4.59±0.75 1.31±0.271）t - 0.619 13.284 0.528 10.162 P - 0.387 0.000 0.477 0.000

3.4.5 兩組臨床療效比較

由表5可見,觀察組總有效率為97.9%,對照組為79.2%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝8.317,P＝0.004＜0.05）。

表5 兩組臨床療效比較 [例（%）]

3.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

由表 6可見,兩組不良反應(yīng)均以腹瀉、肝功能損傷、骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、皮疹為主,觀察組總發(fā)生率 12.5%,低于對照組的 31.3%,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例（%）]

4 討論

痛風性關(guān)節(jié)炎是常見的關(guān)節(jié)疾病,本病好發(fā)于男性,急性期可表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)紅腫,病程長者可引起關(guān)節(jié)畸形,影響患者身心健康[7]。本病病機復雜,目前認為高尿酸血癥引起尿酸沉積是發(fā)病的關(guān)鍵,而控制炎癥反應(yīng)是臨床治療的重點。痛風性關(guān)節(jié)炎患者可長期存在無菌性炎癥反應(yīng),急性期可明顯加劇,引起組織水腫,但對于此類患者而言白細胞、CRP等感染性指標可能并不會明顯變化,目前多采用炎性因子水平以判斷炎癥反應(yīng)程度[8-9]。

IL-17是由TH17細胞分泌的可溶性促炎性因子,可刺激IL-6大量分泌,引起聯(lián)級炎癥反應(yīng)。IL-17可損傷血管內(nèi)皮功能,抑制線粒體功能以降低機體抗氧化能力,并且可通過信號轉(zhuǎn)導以介導免疫損傷[10-11]。IL-17還參與中性粒細胞移動因子及部分趨化因子產(chǎn)生,誘導中性粒細胞聚集于關(guān)節(jié),刺激PGE2等疼痛介質(zhì)分泌,誘導痛覺過敏,引起疼痛感[12]。PGE2與疼痛的關(guān)系已得到證實,目前認為它可刺激外周感受器,使五羥色胺等其他致痛因子作用增強且持續(xù)時間延長,痛風性關(guān)節(jié)炎患者PGE2水平顯著升高[13]。SOD是機體內(nèi)重要的抗氧化因子,國內(nèi)較早時期已證實 SOD與人體衰老關(guān)系密切,目前認為 SOD水平降低時抗氧化能力降低,從而導致自由基大量堆積[14]。研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激失衡與急性痛風性關(guān)節(jié)炎關(guān)系密切,自由基及炎性因子可攻擊線粒體,引起脂質(zhì)過氧化,而此可調(diào)低SOD水平,從而形成惡性循環(huán),因此對于此類患者而言調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激失衡具有重要意義[15]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清SOD高于對照組,IL-17、ESR低于對照組。

痛風性關(guān)節(jié)炎患者隨著病情發(fā)展可引起纖維化,導致組織粘連,預防或減輕纖維化對于延緩病情發(fā)展有重要意義[16]。TGF-β1是由分化成熟的巨噬細胞分泌的多效性致纖維因子,多項研究表明其在痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中起著重要作用,TGF-β1可經(jīng) TGF-β 1Smad3/AP通路而參與纖維化進程[17]。研究表明,TGF-β1可調(diào)節(jié) CTGF代謝,影響細胞外基質(zhì)代謝,從而改變軟骨的物質(zhì)成分,而此是軟骨重構(gòu)的基礎(chǔ)[18]。TGF-β1還可加強炎癥反應(yīng),賴愛云等[19]發(fā)現(xiàn)痛風性關(guān)節(jié)炎患者外周血及滑膜液中TGF-β1呈高表達,隨著病情加重或并發(fā)癥增多,TGF-β1水平可逐漸升高。MMP-3是一種由結(jié)締組織細胞及巨噬細胞分泌的人體血清蛋白水解酶,生理情況下其數(shù)值低下,受到炎癥反應(yīng)影響其表達活化,其數(shù)值增高可準確反映關(guān)節(jié)滑膜炎癥程度[20]。MMP-3還可加重纖維化,可降解Ⅲ型、Ⅶ型膠原,破壞基底膜完整性,從而損傷病變部位節(jié)軟骨[21]。王紅霞等[22]發(fā)現(xiàn)急性痛風性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中MMP-3水平顯著升高,指出MMP-3參與大鼠軟骨炎癥損傷的形成。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組關(guān)節(jié)液中TGF-β1、MMP-3低于對照組。

本病隸屬于“痹證”范疇,中醫(yī)學認為患者多有暴飲暴食、長期酗酒、嗜食肥甘厚味等不良飲食生活習慣,導致濕熱內(nèi)蘊?！度f病回春》:“一切痛風,肢節(jié)痛者,痛屬火,腫屬濕……”四妙散是由二妙散加牛膝、薏苡仁而來,是濕熱痹阻型關(guān)節(jié)疾病的中醫(yī)名方。但急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者大多病程長,既往已反復發(fā)作,?？僧a(chǎn)生瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物,此時治療雖仍應(yīng)以清熱解毒、消癰止痛為主,但應(yīng)考慮到患者體質(zhì)變化特點。筆者在此基礎(chǔ)上進行調(diào)整組成加味四妙散,方中黃柏具有清熱解毒、燥濕通淋功效,善于治療下焦?jié)駸?為君藥;蒼術(shù)燥濕健脾,促進濕濁清除,濕邪去則熱邪無所依附;薏苡仁健脾滲濕、消癰;川牛膝活血化瘀、引藥下行;熱邪不去可耗傷陰液,導致血液黏稠,知母滋陰潤燥,丹皮則有涼血散瘀退熱功效;肝主筋脈,四肢功能正常有賴于肝功能協(xié)調(diào),白芍柔肝止痛,肝血得養(yǎng)則肝氣疏泄得當,筋脈得以濡養(yǎng),上述藥物合為臣藥;伸筋草祛風除濕、通絡(luò)消腫止痛;連翹疏散風熱,散結(jié)消腫,促進氣分熱邪從表而解;澤蘭解毒消腫;川芎具有行氣化瘀、祛風止痛功效,加強丹皮化瘀功效,且可避免全方過于寒涼而影響關(guān)節(jié)氣機運行,上述藥物合為佐藥;生甘草清熱解毒,調(diào)和諸藥,為使藥。放血治療通過刺絡(luò)放血可以使病灶局部氣血暢通,使關(guān)節(jié)處腫脹感快速緩解,對于膝關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)還可采用拔罐放血,促進血液排出。

綜上,在西藥治療基礎(chǔ)上,刺絡(luò)拔罐療法聯(lián)合加味四妙散治療可降低中醫(yī)證候積分,提高臨床療效;降低不良反應(yīng)總發(fā)生率,這可能與病情得到控制后秋水仙堿用量降低相關(guān)。在西藥治療基礎(chǔ)上,刺絡(luò)拔罐療法聯(lián)合加味四妙散有助于降低 IL-17,減輕炎癥反應(yīng),并可調(diào)節(jié) SOD水平,提高抗氧化能力,促進關(guān)節(jié)軟骨修復;可降低 TGF-β1水平,發(fā)揮抗纖維化作用,預防椎間盤重構(gòu)。