王林宣，顧文超，奚峰，楊華，袁亞平，尹育紅

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，上海 201200)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種因多種因素引起上氣道狹窄阻塞，從而導致睡眠過程中反復出現(xiàn)呼吸暫停和(或)低通氣，出現(xiàn)低氧血癥，亦可伴二氧化碳潴留的睡眠呼吸疾病。臨床特點為夜間打鼾，睡眠結構片段化，日間嗜睡，注意力不集中。OSAHS患者存在間歇性缺氧的病理生理特點[1]，與高血壓、冠心病、腦梗死等急慢性心腦血管病的發(fā)病和預后密切相關[2-4]，嚴重危害人類的生命和健康。而心腦血管疾病的重要病理機制之一為動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)水平可以反映機體炎癥和氧化應激水平[6]，幫助了解心腦血管疾病的風險和預后[7]。有研究顯示，高Lp-PLA2水平與部分特定人群發(fā)生As密切相關[8-9]。而目前對OSAHS患者血清Lp-PLA2水平的變化特點及對As的預測作用研究較少。本研究旨在分析OSAHS患者血清Lp-PLA2水平的變化及其與OSAHS患者并發(fā)As的關系，為尋找評估OSAHS患者并發(fā)As及預后的生物標志物提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年12月至2019年12月于上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院就診并在睡眠監(jiān)測中心完成多導睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)的152例患者的臨床資料。納入標準：①年齡18周歲以上；②參照我國OSAHS診治指南(2011年修訂版)[10]有PSG檢查指征懷疑OSAHS的患者；③詳細提供病史資料并配合完善相關檢查的中國籍亞裔人。排除標準：①已明確診斷為惡性腫瘤、冠心病、腦梗死、腦出血及神經(jīng)肌肉病變者；②合并其他類型睡眠障礙者；③近2周內發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征、急性心肌梗死、急性創(chuàng)傷、急性感染等應激狀況者；④曾經(jīng)或正在接受無創(chuàng)氣道正壓通氣治療，或五官科手術者。其中男112例、女40例，年齡20～61歲，平均(33±8)歲；體質指數(shù)20～34 kg/m2，平均(26±3) kg/m2。根據(jù)OSAHS診治指南[10]中OSAHS的診斷標準，結合PSG的結果，將患者分為非OSAHS組(45例)、輕中度OSAHS組(51例)、重度OSAHS組(56例)。OSAHS患者根據(jù)頸動脈超聲檢查結果進一步分為合并As組(31例)和不合并As組(76例)。本研究經(jīng)上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1PSG 應用美國偉康公司生產(chǎn)的Alice5多導睡眠分析儀進行PSG，研究對象當夜連續(xù)監(jiān)測記錄至少7 h。監(jiān)測內容包括腦電圖、眼肌運動、口鼻進出氣流、下頜肌電圖、胸腹呼吸運動、指脈氧飽和度、經(jīng)皮二氧化碳分壓、體位及鼾聲。專業(yè)睡眠人員在PSG結束后對記錄數(shù)據(jù)進行再次人工判讀修正，記錄相關參數(shù)：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)、夜間最低脈搏血氧飽和度(lowest pulse oxygen saturation，LSpO2)[11]。

1.2.2頸動脈超聲檢查 由專業(yè)的超聲技師采用美國GE公司生產(chǎn)的Voluson S6彩色多普勒超聲診斷儀對符合OSAHS診斷的患者進行檢查。患者呈仰臥位，頭后仰，向檢查者對側側斜，充分暴露頸部檢查區(qū)。測定頸總動脈起始部、分叉1 cm處的動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)，觀察斑塊的形成、大小、數(shù)量。將IMT≥1.0 mm定義為內中膜增厚；IMT≥1.2 mm或超出鄰近IMT 0.5 mm以上定義為粥樣斑塊[12]。

1.2.3血清Lp-PLA2檢測 所有研究對象當夜禁食禁水，次日清晨空腹抽取靜脈血4 mL。以離心半徑8 cm、2 500 r/min離心15 min，將分離出的血清儲存在-80 ℃的冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附法集中統(tǒng)一檢測血清Lp-PLA2。試劑盒購自江蘇菲亞生物科技有限公司，按照試劑盒附帶說明書要求的規(guī)范流程進行操作。

2 結 果

2.13組患者一般資料比較 3組患者的性別、年齡、體質指數(shù)和合并高血壓、合并糖尿病、合并As患者比例以及AHI、ODI、LSpO2、Lp-PLA2比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，輕中度OSAHS組和重度OSAHS組男性患者比例、合并高血壓、合并糖尿病、合并As患者的比例均高于非OSAHS組(均P<0.05)，而輕中度OSAHS組和重度OSAHS組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；輕中度OSAHS組和重度OSAHS組年齡大于非OSAHS組，且重度OSAHS組大于輕中度OSAHS組(P<0.01)；輕中度OSAHS組和重度OSAHS組體質指數(shù)、AHI、ODI、血清Lp-PLA2水平均高于非OSAHS組，且重度OSAHS組高于輕中度OSAHS組(均P<0.01)；重度OSAHS組的LSpO2低于輕中度OSAHS組和非OSAHS組(P<0.01)，輕中度OSAHS組和非OSAHS組的LSpO2比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組患者的吸煙史和合并血脂異常患者比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2OSAHS患者血清Lp-PLA2水平與PSG參數(shù)的相關性 血清Lp-PLA2水平與ODI呈正相關(r=0.358，P=0.015)，與AHI、LSpO2無相關性(r=0.228，P=0.163；r=-0.210，P=0.179)。

2.3合并As組與不合并As組OSAHS患者血清Lp-PLA2水平比較 合并As組患者血清Lp-PLA2水平高于不合并As組[(124.9±18.1) μg/L比(107.1±13.7) μg/L](t=4.915，P<0.001)。

2.4OSAHS患者合并As的多因素分析 以是否合并As(合并=1，不合并=0)為因變量，以性別(男=1，女=0)、年齡、體質指數(shù)、吸煙史(吸煙=1，不吸煙=0)、AHI、ODI、LSpO2和Lp-PLA2為自變量，進行Logistic回歸分析。結果顯示，年齡、體質指數(shù)、吸煙史、Lp-PLA2是OSAHS患者合并As的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 OSAHS患者合并As的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

OSAHS是一種慢性睡眠呼吸障礙性疾病。調查顯示，國外成人男性患病率約為4%，女性約為2%[13]。全志豪等[14]研究顯示，吸煙與OSAHS的發(fā)病有關，特別是超過30包年的重度吸煙者OSAHS風險更高，且吸煙可以加重OSAHS患者的夜間低氧血癥。本研究結果顯示，3組患者的性別比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，吸煙史患者比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究結果與上述研究不一致的原因可能有：①本研究男性患者占73.7%(112/152)，而前者的研究對象男性患者比例更高；②前者的研究對象年齡較大，以中年人群為主。目前對OSAHS的研究證實，睡眠過程中伴隨呼吸暫停和低通氣事件而頻繁出現(xiàn)低氧-再氧和，這一病理變化使患者夜間處于氧化應激狀態(tài)，導致機體產(chǎn)生大量氧自由基，伴有炎癥因子增加，從而導致血管內皮功能失調及多系統(tǒng)器官功能受損，是OSAHS患者合并心腦血管疾病和代謝損傷的重要發(fā)病機制[15-16]。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的成員之一，又被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，相對分子量為45 000(441個氨基酸)，由巨噬細胞、T淋巴細胞產(chǎn)生，與脂蛋白顆粒結合存在于血漿中。Lp-PLA2是一種非Ca2+依賴性的血管特異性炎性酶，其作為一種新的炎癥反應相關標志物成為研究熱點。目前，Lp-PLA2與OSAHS的相關性研究較少。羅淞元等[17]研究報道，在腦卒中患者中，合并OSAHS的患者Lp-PLA2水平高于不合并OSAHS患者。本研究結果顯示，重度OSAHS組和輕中度OSAHS組血清Lp-PLA2水平高于非OSAHS組，且重度OSAHS組高于輕中度OSAHS組(P<0.01)，與劉翀等[18]的研究結果相符。此外，本研究中血清Lp-PLA2水平與ODI呈正相關。提示血清Lp-PLA2水平與OSAHS的病情密切相關，可在一定程度上反映OSAHS的嚴重程度。

最初Lp-PLA2被認為可以減少氧化磷脂的生成，故有學者提出Lp-PLA2可以降低機體的炎癥反應，對As的發(fā)生及進展起到積極的抑制作用[19]。然而近年來研究表明，Lp-PLA2參與As病理變化的多個階段，對人體影響更大的是促使動脈粥樣斑塊的形成與進展[20]。Lp-PLA2參與人體的病理生理過程包括：①促進血管內皮細胞和白細胞表達上調，引起黏附因子表達，刺激炎癥因子產(chǎn)生，使單核細胞聚集于血管內膜下，最終分化成巨噬細胞，在吞噬脂質后轉化為泡沫細胞，加速形成粥樣硬化斑塊，并增加斑塊的易損性。②減少內皮生成一氧化氮，促進細胞釋放縮血管物質，加重機體內細胞氧化應激狀態(tài)，導致血管內皮損傷。③能水解氧化性的磷脂類物質，使其降解為具有促炎作用的氧化性脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿，在As病變過程中扮演重要角色[20,21-22]。黃立綱等[23]在小鼠As模型研究中發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2可破壞粥樣斑塊的穩(wěn)定性，從而致使斑塊更易破裂。血清Lp-PLA2水平升高對動脈不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的形成有提示意義[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平與冠狀動脈內皮損傷的程度顯著相關[25]。Lp-PLA2被認為是早期預測心腦血管疾病發(fā)生和判斷治療預后的重要指標，尤其是對已具有心腦血管疾病相關臨床癥狀以及傳統(tǒng)危險因素已經(jīng)處于中、高危的人群。而Lp-PLA2是否參與OSAHS患者發(fā)生As的病理過程尚不明確。本研究結果顯示，合并As組OSAHS患者的血清Lp-PLA2水平顯著高于不合并As組；Logistic回歸分析顯示，年齡、體質指數(shù)、吸煙史、Lp-PLA2是OSAHS患者合并As的獨立危險因素。劉翀等[18]觀察隨訪了123例阻塞性睡眠呼吸暫停患者發(fā)現(xiàn)，基線血清Lp-PLA2水平較高者1年內心腦血管事件發(fā)生的危險性程度升高。與傳統(tǒng)風險因子(如同型半胱氨酸、白細胞介素-6、C反應蛋白)相比，Lp-PLA2與As的相關性更顯著，能更為有效地反映動脈粥樣斑塊形成的病變程度和預測心血管疾病的風險[23]。

綜上所述，血清Lp-PLA2水平隨OSAHS病情程度進展而升高，是OSAHS并發(fā)As的獨立危險因素。血清Lp-PLA2水平對于評估0SAHS患者的嚴重程度和預測As的發(fā)生具有一定的臨床價值。但本研究亦存在一定不足，如納入研究對象數(shù)量有限，缺乏Lp-PLA2預測作用的分析，未進一步分析OSAHS患者經(jīng)過持續(xù)正壓通氣后血清Lp-PLA2水平的變化。因此，Lp-PLA2能否作為評價OSAHS及并發(fā)癥治療效果的血清學標志物尚需更深入的研究。