成智文，陳理華

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052)

先天性顆粒細胞牙齦瘤(congenital granular cell epulis，CGCE)是一種發(fā)生于新生兒期罕見的口腔內(nèi)良性腫瘤，通常發(fā)生于上頜前牙槽嵴的牙齦，目前病因不明。CGCE最早于1871年由諾伊曼提出，因此被稱為諾伊曼瘤[1]，也稱為先天性顆粒細胞瘤、顆粒細胞成纖維細胞瘤、先天性顆粒細胞成肌細胞瘤。近年來，國內(nèi)外關(guān)于CGCE的報道有限，截至目前已報道了約250例CGCE患者[2]，其中我國大陸和香港共報告CGCE患者15例[3]。據(jù)文獻報道，CGCE的發(fā)病率約為0.000 6%[4]。CGCE一般多為偶發(fā)病例，無家族遺傳傾向[5]。許多發(fā)生于口腔黏膜的軟組織腫瘤的外觀與CGCE具有相似性，給疾病診治帶來極大困難，因此臨床應(yīng)注意進行鑒別診斷。由于CGCE在產(chǎn)婦孕晚期即可發(fā)病，孕期的B超檢查對CGCE的早期診斷具有重要意義，且產(chǎn)前超聲具有操作簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)監(jiān)測等優(yōu)點。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，國內(nèi)外對CGCE治療方法的研究也逐漸增多?，F(xiàn)就CGCE的臨床診治進展予以綜述。

1 CGCE的臨床診斷

1.1產(chǎn)前超聲 CGCE產(chǎn)前主要通過B超檢查進行初步診斷，大多在妊娠晚期被發(fā)現(xiàn)[1]。CGCE的超聲影像表現(xiàn)為明顯的突出于口腔的低回聲腫塊，并伴有血管分支[6]。也有CGCE由于腫塊過大導(dǎo)致胎兒口腔阻塞，引起羊水過多，通過B超檢查被發(fā)現(xiàn)[7]。由于腫塊過大可能對孕婦陰道分娩以及剖宮產(chǎn)造成一定干擾，在胎兒時期發(fā)現(xiàn)腫瘤有助于婦產(chǎn)科醫(yī)師提前做好準備工作以及干預(yù)計劃[8]。據(jù)文獻報道，產(chǎn)前超聲大多在孕26～38周時發(fā)現(xiàn)腫塊，最早在孕26周發(fā)現(xiàn)病變，表明CGCE多發(fā)生于孕晚期[9]。目前國內(nèi)外尚無CGCE在孕26周前被超聲檢查發(fā)現(xiàn)的病例報道，考慮可能與腫塊體積過小或者發(fā)病時間有關(guān)，具體原因目前尚不明確。Kusukawa等[10]發(fā)現(xiàn)，CGCE的大小可能與胎兒體重有關(guān)。產(chǎn)前超聲檢查的局限性是僅能顯示突出于口腔的低回聲腫塊，提示存在CGCE的可能，但是不能確診CGCE。

1.2特征性的臨床表現(xiàn) CGCE的特征性臨床表現(xiàn)對其診斷具有一定的提示作用。CGCE是一種罕見的良性間葉瘤，常起源于上頜前牙槽嵴的牙齦。CGCE主要發(fā)生于新生兒時期，女性與男性發(fā)病率之比為(8～10)∶1；CGCE的外觀是一個邊界清晰、無柄或有蒂的腫塊，表面通常被光滑的粉紅色黏膜覆蓋，部分黏膜表面可能會有紅斑或潰瘍，腫塊直徑一般為1～2 cm，最大直徑可達9 cm[11]。CGCE在上頜骨的發(fā)生率是下頜骨的2～3倍，多為單發(fā)病灶，約10%的病例顯示合并多個病灶，在多發(fā)病灶中，病變可同時累及上頜骨和下頜骨[12]。CGCE大多僅累及患兒上頜牙齦處，不會累及牙齒及其他部位。

1.3病理檢查

1.3.1組織病理學(xué)特點 電子顯微鏡下，CGCE特征性的組織病理學(xué)特點為腫瘤細胞由大量的多角形或梭形細胞組成條狀或巢狀結(jié)構(gòu)且邊界清晰，細胞質(zhì)為嗜酸性顆粒狀，細胞核小而深，未見有絲分裂，腫瘤細胞中間可見豐富的毛細血管網(wǎng)，部分瘤體表面覆蓋層狀鱗狀上皮細胞[13]，部分腫瘤細胞中間有少許間質(zhì)細胞、細胞質(zhì)透明小球以及小的外周神經(jīng)累及[14]。有文獻報道，部分CGCE患兒的腫塊在母體內(nèi)受到創(chuàng)傷導(dǎo)致其存在組織學(xué)變異，主要表現(xiàn)為腫瘤細胞由纖維化細胞以及梭形細胞組成[2]。還有些CGCE的病理結(jié)構(gòu)中可見特殊的毛細血管網(wǎng)，偶有牙源性上皮細胞呈巢狀或條索狀分布于腫瘤細胞間，部分可見少許淋巴細胞浸潤[1]。

1.3.2免疫組織化學(xué)特點 CGCE患兒對可溶性酸性蛋白、CD31、CD34和層粘連蛋白、抑制素α、嗜鉻粒蛋白、角蛋白、纖維蛋白、鈣蛋白及平滑肌肌動蛋白等均缺乏免疫反應(yīng)性，而對波形蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶則呈陽性反應(yīng)[15]。有文獻報道，2例 CGCE患兒對CD68和泛單核細胞抗原呈陽性反應(yīng)，而對溶菌酶抗體、組織細胞源性類上皮細胞則呈陰性反應(yīng)，而且可以在纖維連接蛋白和層粘連蛋白胞質(zhì)內(nèi)染色[16]。表明腫瘤細胞可能存在細胞外基質(zhì)蛋白合成和分泌紊亂，對CGCE的免疫組織化學(xué)診斷具有重要意義。

1.4鑒別診斷 臨床上許多發(fā)生于口腔黏膜的組織腫瘤的外觀與CGCE相似，需要注意鑒別診斷，以免造成誤診。例如，CGCE與兒童顆粒細胞牙齦瘤(granular cell tumor，GCT)均是發(fā)生于嬰幼兒期罕見的軟組織腫瘤，CGCE與GCT外觀相似，且GCT的病理類型也與CGCE相似，給CGCE的診斷、治療以及預(yù)后管理造成一定困難[17]。因此，臨床上需要對CGCE和GCT進行鑒別。一般GCT病變多發(fā)生于成年人，且全身各個部位均可發(fā)病，女性與男性的發(fā)病率之比約為2∶1；而且GCT在兒童中較少見，發(fā)生于口腔的GCT多累及舌黏膜，腫瘤直徑大多<6 cm，約13%的患者顯示有多發(fā)病灶[18]。在組織病理結(jié)構(gòu)上，GCT由多角形嗜酸性顆粒細胞組成，表面覆蓋的鱗狀上皮呈假上皮瘤樣增生，免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果顯示，對可溶性酸性蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、髓鞘蛋白、層粘連蛋白呈陽性反應(yīng)，且GCT患者通過外科手術(shù)切除后偶有復(fù)發(fā)，極少數(shù)有惡變的可能，見表1[19]。

表1 CGCE與GCT的鑒別診斷

除GCT外，CGCE還需與嬰幼兒黑色素神經(jīng)外胚瘤相鑒別。由于嬰幼兒黑色素神經(jīng)外胚瘤的發(fā)病年齡、外觀均與CGCE患兒相似，且病理組織結(jié)果也具有相似性，在缺乏其特征性的黑色素時很容易與CGCE混淆，因此需要通過病理檢查與CGCE進行鑒別診斷。嬰幼兒黑色素神經(jīng)外胚瘤主要由兩種細胞組成：①黑色素大細胞，一般呈多邊形，核大而圓，胞質(zhì)多含黑色素，排列呈條索或腺泡樣結(jié)構(gòu)，免疫組織化學(xué)顯示對可溶性酸性蛋白、抗黑色素瘤特異性單抗、細胞角蛋白呈陽性反應(yīng)；②神經(jīng)母細胞，細胞小而圓，核深染，少有黑色素，免疫組織化學(xué)顯示對突觸素、神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白、可溶性酸性蛋白呈陽性反應(yīng)；還有一些罕見腫瘤(如周邊性牙源性纖維瘤)，是位于牙齦區(qū)域的顆粒細胞腫瘤，但大多發(fā)生于成年人，腫瘤細胞中含有大量的牙源性上皮細胞，因此可與CGCE進行鑒別診斷[14]。

值得注意的是，部分CGCE患兒在母體中受到某些外界刺激或胚胎期發(fā)生退行性病變也會表現(xiàn)出非典型病理特征(如纖維化變性或梭形細胞異常增殖)，因此也需要與某些相關(guān)疾病進行鑒別，如纖維化化膿性肉芽腫、嬰兒肌纖維瘤病、橫紋肌瘤以及幼年性黃色肉芽腫[20]。CGCE患兒出現(xiàn)反應(yīng)性或創(chuàng)傷性改變后，可導(dǎo)致正常的上皮細胞出現(xiàn)炎癥或壞死，病理組織結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為缺乏正常CGCE患兒典型的巢狀或帶狀組織結(jié)構(gòu)；而纖維化化膿性肉芽腫病理結(jié)構(gòu)主要表現(xiàn)為覆蓋于腫瘤細胞表面的上皮細胞出現(xiàn)萎縮性或潰瘍性病變、有血管瘤樣豐富的血管結(jié)構(gòu)以及纖維黏液樣組織結(jié)構(gòu)，且病變組織中含有大量的炎癥細胞[21]。嬰兒肌纖維瘤病一般表現(xiàn)為累及嬰幼兒下頜骨的局限性結(jié)節(jié)，組織病理特征主要為由卵圓形或梭形的成纖維細胞排列成交織束狀或漩渦狀，間質(zhì)可呈黏液樣，有豐富的毛細血管增生[22]。而橫紋肌瘤主要好發(fā)于男性嬰幼兒，由成熟的橫紋肌細胞組成，為邊界清晰的良性腫瘤。電子顯微鏡下，橫紋肌瘤由緊密的圓形或多邊形細胞組成，胞質(zhì)深紅，也為細顆粒狀，但與CGCE不同，其胞核圓且為空泡狀，核常偏位，而且一般腫瘤細胞內(nèi)可見橫紋和桿狀結(jié)晶；橫紋肌瘤細胞一般無異型也無核分裂，周圍可見網(wǎng)狀纖維圍繞，有少許毛細血管，免疫組織化學(xué)特點為對可溶性酸性蛋白、肌紅蛋白、肌間線蛋白呈陽性反應(yīng)[21]?？傊瑸榱颂岣吲R床醫(yī)師對CGCE診斷的準確率，需要根據(jù)CGCE的臨床特征、組織病理學(xué)以及免疫組織化學(xué)特點與其他疾病進行鑒別診斷。

2 CGCE的治療

2.1保守治療 保守治療主要適用于腫瘤體積小、直徑<2 cm且不影響喂養(yǎng)和呼吸的CGCE患兒，同時還應(yīng)排除神經(jīng)外胚層腫瘤等惡性疾病[23]。有文獻報道，在不影響喂養(yǎng)和呼吸的情況下，CGCE可保守觀察，大多數(shù)患兒的腫塊于1周歲左右自行消退，且不影響牙列的發(fā)育[24-25]。Ritwik等[26]報道了1例CGCE患兒，就診年齡為生后21 d，其腫塊直徑約為1.5 cm，家長自述腫塊有逐漸縮小趨勢，排除腫塊惡性病變后，遵循家長意愿該病例未采取手術(shù)切除治療，而是采取口腔科專家建議，第一個月每周隨訪1次，其后每月隨訪1次，16月齡時腫塊直徑縮小至2 mm；同時，該報道還總結(jié)了8例保守觀察的病例，最長隨訪時間5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫塊多在1周歲左右自然消退，且牙列發(fā)育未受影響。鑒于CGCE在出生后呈逐漸消退的趨勢，因此建議對于直徑<2 cm且不影響喂養(yǎng)、呼吸的CGCE患兒，在排除惡性病變后，可采取保守觀察治療。觀察期間需要得到家長充分的理解并培訓(xùn)家長合理的喂養(yǎng)方式，同時還應(yīng)制訂合理的隨訪計劃，以降低CGCE患兒保守治療失敗率，避免接受不必要的手術(shù)。

2.2手術(shù)切除治療 手術(shù)切除是目前治療CGCE的主要方式，即于全身麻醉下行外科手術(shù)單純切除[27]。手術(shù)切除CGCE簡單快速、失血少、切口愈合快。即使手術(shù)切除不完全亦無復(fù)發(fā)或惡變，因廣泛根治性手術(shù)切除的方法可能會損害患兒未來牙槽的發(fā)育，因此暫不推薦使用。雖然CGCE無惡變風(fēng)險，但對于影響患兒呼吸及喂養(yǎng)的CGCE也應(yīng)及時行手術(shù)切除治療，切除手術(shù)在患兒出生后數(shù)天內(nèi)即可進行。除單純?nèi)砺樽硐率中g(shù)切除治療外，亦可使用二氧化碳激光進行手術(shù)切除[28]。由于部分CGCE患兒出生后腫塊有縮小的趨勢，因此有學(xué)者提出了一種聯(lián)合治療的方法，即對于CGCE患兒首先觀察2個月，待腫塊體積縮小，且患兒肝腎功能逐漸發(fā)育成熟時，再行手術(shù)切除；但聯(lián)合治療2個月后患兒腫塊體積未見縮小，考慮到喂養(yǎng)影響以及父母的焦慮情緒，最終可對CGCE采取手術(shù)切除[29]。CGCE手術(shù)治療的總體療效佳且安全性好，但有術(shù)后出現(xiàn)上頜骨發(fā)育不良的報道，考慮可能與手術(shù)破壞原牙發(fā)育有關(guān)[30]。因此，考慮到CGCE可能造成患兒的喂養(yǎng)困難、潛在的呼吸困難風(fēng)險以及父母的焦慮情緒，臨床醫(yī)師應(yīng)向患兒父母說明保守觀察、立即手術(shù)切除和聯(lián)合治療的優(yōu)缺點，從而制訂最佳的治療方案。

2.3并發(fā)癥治療 手術(shù)切除CGCE后患兒可能會出現(xiàn)牙槽嵴缺損，導(dǎo)致牙弓不完整。有學(xué)者建議對于手術(shù)切除后造成的牙槽缺損應(yīng)早期行牙齦骨膜成形術(shù)，盡早恢復(fù)牙槽的連續(xù)性[30]。有個案報道，CGCE患兒手術(shù)后2周在患處萌發(fā)出一顆新生兒牙，為了避免發(fā)生牙齒自行脫落后出現(xiàn)窒息風(fēng)險，患兒出院后4周，在口腔科局部麻醉下拔除了該切牙[17]。一般新生牙的發(fā)生與患兒乳牙牙胚表面位置有關(guān)，該新生牙的出現(xiàn)是否與手術(shù)切除腫瘤后刺激或牙齦瘤有關(guān)，還需進一步研究證明。

3 CGCE的預(yù)后

目前國內(nèi)外CGCE手術(shù)切除后均無復(fù)發(fā)病例。采取合理的手術(shù)方式切除CGCE，一般并不會影響患兒的牙齒發(fā)育[24]。CGCE預(yù)后良好，即使未完全切除，目前也無腫瘤復(fù)發(fā)及惡變的報道[21]。目前國內(nèi)外CGCE的手術(shù)切除時間最早為出生后第3天，最晚為出生后第7天，手術(shù)切除方式仍以傳統(tǒng)全身麻醉下手術(shù)切除為主，預(yù)后均良好，患兒大多于術(shù)后3～6 d出院，其生長發(fā)育及喂養(yǎng)均未受影響，且未見復(fù)發(fā)及惡變。另外，有部分患兒在出生后CGCE逐漸停止生長，且隨著患兒長大，CGCE逐漸變小甚至完全消退。有文獻報道，CGCE并不與任何綜合征或遺傳缺陷相關(guān)，因此患者也無額外畸形或遺傳生殖系突變的風(fēng)險[2]。

4 小 結(jié)

CGCE是一種極為罕見的良性腫瘤，因其外觀與部分惡性腫瘤相似，因此需要注意與之鑒別。產(chǎn)前B超檢查對于CGCE的早期診斷具有良好的預(yù)測價值，但有待進一步研究證明。目前國內(nèi)外對于CGCE患兒是否需要手術(shù)治療仍存在爭議，臨床主要根據(jù)CGCE腫塊大小、對患兒喂養(yǎng)及呼吸影響的程度以及家長的焦慮情況，選擇保守觀察、手術(shù)切除或聯(lián)合治療等方式。CGCE預(yù)后良好，無惡變及復(fù)發(fā)。目前CGCE的組織細胞來源尚未完全闡明，相信隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展以及CGCE發(fā)病機制的明確，可為CGCE的診治提供幫助。