黃景慧 夏曉陽 陳愛民 尤冬山 周國志

(1.滁州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 滁州 239000；2.南京醫(yī)科大學附屬逸夫醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 211112)

肺癌為臨床常見惡性腫瘤，其患病率及致死率較高。非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)為其常見類型，約占80%[1-2]。因早期無典型臨床癥狀，多數(shù)NSCLC患者就診發(fā)現(xiàn)時已為中晚期，既往吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)化療為中晚期NSCLC臨床治療標準方案，但部分患者臨床療效不甚理想，預(yù)后較差[3]。目前對于晚期NSCLC患者，驅(qū)動基因陽性且有突變靶點當首選靶向治療，驅(qū)動基因陰性可依據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果，首選免疫、抗血管生成靶向如貝伐珠單抗等聯(lián)合化療，單純化療不再是首選方案[4-5]。吉非替尼[6]為分子靶向藥物，能夠有效抑制腫瘤生長，提高放化療抗腫瘤效果?，F(xiàn)階段吉非替尼聯(lián)合GP方案應(yīng)用于晚期NSCLC治療，對患者生存時間、生活質(zhì)量及腫瘤標志物等進行觀察，針對免疫功能指標及肺功能等相關(guān)研究較少?；诖?，本研究探討吉非替尼聯(lián)合GP方案治療療效，并觀察對患者免疫功能、肺功能及血清腫瘤標志物水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2020年6月滁州市第一人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者70例，男40例，女30例；年齡42～73歲，平均(63.65±6.04)歲。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組35例。納入標準：①經(jīng)組織病理學確診為腺癌，且基因突變檢測均顯示EGFR突變。②TNM分期為Ⅳ期。③入組前未接受過放化療、靶向治療等抗腫瘤治療。④卡式功能狀態(tài)(KPS)評分≥70分。⑤預(yù)計生存期在3個月以上。⑥知曉本研究內(nèi)容及目的，并簽署知情同意書。排除標準：①哺乳期或妊娠期婦女。②合并其他臟器功能障礙者。③合并其他惡性腫瘤者。④合并精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。⑤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者。本研究符合《赫爾辛基宣言》中相關(guān)要求，并經(jīng)滁州市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 GP化療方案一線治療至少2個療程(21d為1療程)。對照組采用靶向治療方案，給予吉非替尼片(生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團有限公司；批準文號：國藥準字H20193135；產(chǎn)品規(guī)格：0.25*10片/盒)250mg，口服，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合GP方案治療。第1d、8d給予注射用鹽酸吉西他濱(商品名稱：澤菲；生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司；批準文號：國藥準字H20030104；產(chǎn)品規(guī)格：0.2g)1000～1250mg/m2，靜脈滴注，30min內(nèi)滴注完畢；第1～3d給予順鉑注射液(商品名稱：諾欣；生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司；批準文號：國藥準字H2004813；產(chǎn)品規(guī)格：6mL：30mg)25mg/m2，靜脈滴注。21d為1療程，兩組均治療2個療程。療程結(jié)束后復查血常規(guī)、肝腎功能等項目。治療過程中若出現(xiàn)骨髓抑制狀況，給予粒細胞集落刺激因子治療，血細胞計數(shù)恢復至正常后，繼續(xù)下一療程。兩組在化療期間，均常規(guī)給予格拉司瓊3mg預(yù)防嘔吐。若有嚴重毒副反應(yīng)出現(xiàn)或者疾病進展，即刻停止化療，并且給予水化、利尿等治療。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。兩個療程治療結(jié)束后[7]，參照實體瘤評價標準[8]評價兩組臨床療效。完全緩解(CR)：腫瘤病灶消失，并且時間持續(xù)≥4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶面積縮小幅度≥50%；并維持時間≥4周；穩(wěn)定(SD)：病灶面積縮小<50%或增大<25%；病情進展(PD)：病灶面積增大>25%或者出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/各組總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/各組總例數(shù)。②于治療前，分別取兩組患者清晨空腹靜脈血5mL。以3000r/min離心30min，取上層清液，置于-80℃冰箱內(nèi)保存待測。應(yīng)用流式細胞儀檢測T淋巴細胞水平，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；應(yīng)用免疫透射比濁法檢測免疫球蛋白指標(IgA、IgG、IgM)；應(yīng)用電化學發(fā)光法測定細胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)水平，試劑盒均購自德國羅氏公司，操作均按試劑盒說明書嚴格執(zhí)行。③肺功能。于治療前后應(yīng)用PlatinumEliteDL型肺功能測定儀測定兩組患者第1s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)以及二者比值(FEV1/FVC)。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的抗癌藥物毒性反應(yīng)，分為Ⅰ～Ⅳ度，分度越高提示毒性反應(yīng)越嚴重。記錄兩組兩個療程持續(xù)治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進行分析。計數(shù)資料用(n，%)表示，行2檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差表示，行獨立樣本t檢驗或重復測量分析；兩兩比較應(yīng)用LSD-t成對比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組整體臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組ORR、DCR均高于對照組，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

2.3 兩組免疫功能指標比較 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM主體內(nèi)效應(yīng)、主體間效應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，可知上述指標均有隨時間變化趨勢，且因組別不同而存在差異。治療前，兩組上述指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，觀察組CD8+明顯低于對照組，其余指標均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標比較

2.4 兩組患者肺功能指標比較 FEV1、FVC、FEV1/FVC主體間效應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，可知上述指標均隨時間變化，且因組別不同而存在差異。治療前，兩組上述指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組FVC比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組FEV1、FEV1/FVC均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者肺功能指標比較

2.5 兩組患者腫瘤標志物水平變化比較 CYFRA21-1、CEA主體內(nèi)效應(yīng)、主體間效應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，可知CYFRA21-1、CEA均隨時間變化，且因組別不同而存在差異。治療前，兩組CYFRA21-1、CEA比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，觀察組CYFRA21-1、CEA均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組腫瘤標志物水平變化比較

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組皮膚不良反應(yīng)、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能異常等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(×10-2)]

3 討論

非小細胞肺癌嚴重危害著人體健康及安全[9-10]。早期NSCLC臨床多主張手術(shù)治療，但因缺乏典型癥狀，致多數(shù)患者首次發(fā)現(xiàn)占位性病變時，已發(fā)展成晚期，錯失手術(shù)治療機會[11-12]。NSCLC晚期既往臨床治療常采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，其中GP方案為常用一線標準化療方案。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，GP化療方案療效不甚理想，并且易出現(xiàn)較大毒副反應(yīng)[13-15]。近些年以 EGFR為靶點的 EGFR-TKIs備受關(guān)注，EGFR-TKIs類藥物治療 EGFR19、21外顯子突變患者可獲得較好臨床療效，能夠改善患者無進展生存期以及生活質(zhì)量[16-17]。對于NSCLC晚期腺癌且基因檢測顯示EGFR突變患者，單純化療不再是其首選治療方案，靶向治療則成為其首選治療方式[18-20]。

吉非替尼為常用靶向藥物，其作用機制主要在于對表皮生長因子受體酪氨酸激酶活性進行選擇性干預(yù)，抑制腫瘤組織新生血管形成，從而阻斷腫瘤細胞血供，使其凋亡[21-23]。本結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合GP化療方案治療，有助于提高臨床療效及患者恢復。原因在于：①單獨采用吉非替尼藥物，為單一靶點治療，僅針對一個明確靶點(EGFR突變)，只能阻斷一種信號通路不具有廣泛性，而癌癥信號傳導是多靶點、多環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)過程，在一條通路被阻斷時，其可通過其他通路予以補救實現(xiàn)逃逸，進而產(chǎn)生耐藥，降低治療效果。②GP方案中，吉西他濱能夠?qū)δ[瘤細胞分裂產(chǎn)生特異性的抑制作用，可有效阻斷腫瘤細胞DNA合成，從而發(fā)揮出抗腫瘤效果；順鉑能夠與DNA相互結(jié)合，形成交叉鏈，這樣能夠干擾DNA轉(zhuǎn)錄與復制，從而抑制腫瘤細胞生長，并且，順鉑可與多種抗腫瘤藥物形成協(xié)同效應(yīng)，并無交叉耐藥性，聯(lián)合吉西他濱，能夠進一步提升抗腫瘤效果[24-25]。EGFR單體形式時可經(jīng)配體刺激從而形成二聚體，二聚體使得 EGFR蛋白質(zhì)空間構(gòu)型發(fā)生改變，進而引起絡(luò)氨酸激酶活化，對細胞增殖進行調(diào)控，促進新生血管形成以及抗凋亡，促使腫瘤發(fā)生發(fā)展[12]。吉非替尼為小分子 EGFR-TKIs，能夠在ATP與受體絡(luò)氨酸激酶結(jié)合過程中進行打斷，從而抑制 EGF與 EGFR二者結(jié)合，同時使得二聚體生成效率降低，進而提高腫瘤細胞凋亡率以及增強抗腫瘤血管生成作用。吉非替尼聯(lián)合GP方案治療，點面結(jié)合，能夠增強抗腫瘤效果，控制癌細胞逃逸，降低耐藥發(fā)生率，進而提升臨床療效。

人體內(nèi)對腫瘤發(fā)揮主要殺傷作用的是淋巴T細胞，可分為不同亞型，主要包括輔助T細胞(CD4+T細胞)和殺傷性T細胞(CD8+T細胞)[26-27]。當人體自身免疫能力降低或腫瘤細胞通過“偽裝”或改變微環(huán)境使得免疫細胞功能受到抑制時，免疫細胞無法及時殺滅清除腫瘤細胞，從而使腫瘤細胞逃逸并獲得增殖生長機會，機體免疫平衡被打破，則會形成腫瘤，與此同時，免疫球蛋白會出現(xiàn)明顯變化[28]。本研究結(jié)果顯示相較于GP化療方案，吉非替尼聯(lián)合GP化療方案治療能夠有效調(diào)節(jié)淋巴T細胞水平，有利于維持免疫平衡，改善機體免疫功能。此外，聯(lián)合治療能夠持續(xù)改善患者肺功能水平，更有利于控制病情發(fā)展。

血清腫瘤標志物在疾病診斷、預(yù)后評估以及療效判定中具有重要意義[29-30]。CYFRA21-1為檢測NSCLC的重要腫瘤標志物。CEA 為細胞表面糖蛋白，是最早發(fā)現(xiàn)的廣譜腫瘤標志物，其水平變化可反映NSCLC患者病情進展情況以及臨床用藥治療效果[30-31]?！吨袊l(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015版)》明確指出，CYFRA21-1、CEA水平升高有助于NSCLC臨床診斷。本研究結(jié)果提示吉非替尼聯(lián)合GP方案化療治療晚期NSCLC，對腫瘤細胞增殖具有抑制作用，有助于減緩病情進展。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無顯著差異，提示在GP化療方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合治療不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，較為安全可靠。

4 結(jié)論與啟示

在GP化療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC可提高臨床療效，能有效降低腫瘤標志物水平，改善免疫功能及肺功能，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，較為安全可靠。但因每例NSCLC患者誘因、病灶部位以及病理分期存在差異，應(yīng)用吉非替尼時應(yīng)完善相關(guān)檢查以評估患者身體狀況，以明確對該藥耐受；同時，聯(lián)合吉非替尼治療時，應(yīng)加強對患者生命體征監(jiān)測，針對有可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)及時給予干預(yù)，以提高患者治療依從性；而對于療效不佳者，應(yīng)及時對治療方案作出調(diào)整，避免延誤最佳治療時機。本研究不足在于研究樣本量偏小，后期還有待進一步作大樣本、多中心及預(yù)后深入研究。