周南靖 嚴(yán)小凱 葉鑫鑫 徐方紅 周航

(遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腹部腫瘤科,貴州 遵義 563000 )

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial carcinoma，EC)是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家位于婦科惡性腫瘤首位[1]。2015年以來發(fā)病率及死亡率逐年增多[2]。子宮內(nèi)膜癌患者可“早診斷、早治療”，約為70%的子宮內(nèi)膜癌患者診斷時(shí)為早期，接受了全面分期手術(shù)[3]。近年來約10%～15%的早期EC患者可發(fā)展為復(fù)發(fā)性EC[4]，且80%的患者在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[5]。有報(bào)道[6-9]證實(shí)年齡、深肌層浸潤(rùn)、淋巴脈管間隙受侵(LVSI)等是影響預(yù)后的高危因素。2020年第1版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[10]針對(duì)合并高危因素的早期子宮內(nèi)膜癌患者，術(shù)后輔助治療的選擇有所不同。但不同高危因素下的患者應(yīng)采取何種治療方式，亦尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤患者中外周血中炎性因子如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板及單核細(xì)胞的相互比值變化與預(yù)后相關(guān)，已在肝癌[11]、非小細(xì)胞肺癌[12]、膽囊癌[13]及婦科腫瘤[14]等多種實(shí)體腫瘤中得到廣泛研究。

Nomogram[15]模型具有整合各種預(yù)后相關(guān)因素評(píng)估臨床事件產(chǎn)生的可能性的能力，其通過對(duì)不同影響因素進(jìn)行賦分、總和，并將結(jié)果可視化，方便對(duì)患者進(jìn)行生存預(yù)后評(píng)估，滿足對(duì)個(gè)性化、精準(zhǔn)化治療的要求，已在腫瘤領(lǐng)域受到越來越多關(guān)注和研究[16]。雖然國(guó)內(nèi)外有構(gòu)建子宮內(nèi)膜癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型的報(bào)道，但目前尚無針對(duì)早期高危子宮內(nèi)膜樣腺癌、且整合血液學(xué)相關(guān)炎癥指標(biāo)的生存預(yù)測(cè)模型，本文分析Ⅰ期具有高危因素的子宮內(nèi)膜腺癌患者的生存預(yù)后及影響因素，針對(duì)生存及復(fù)發(fā)構(gòu)建Nomogram預(yù)測(cè)模型，以期為臨床個(gè)體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月1日～2014年12月31日遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腹部腫瘤科收治的Ⅰ期是有高危因素的子宮內(nèi)膜樣腺癌術(shù)后患者97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為子宮內(nèi)膜樣腺癌的術(shù)后患者。②根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)協(xié)會(huì)2018版分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為Ⅰ期。③合并以下任意一個(gè)高危因素者：年齡≥60歲、淋巴脈管間隙受侵、深肌層浸潤(rùn)。④KPS評(píng)分>70分。⑤血常規(guī)、肝腎功和心肺功能檢查提示無放化療禁忌。⑥未合并急性感染。⑦簽署放化療知情同意書。⑧臨床資料及隨訪資料完整。

1.2 資料收集 收集EC患者的臨床資料如下：年齡、病理分化(G1/G2、G3)肌層浸潤(rùn)深度、LVSI、淋巴結(jié)清掃情況、手術(shù)方式、是否行術(shù)后輔助治療、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(LMR)。使用ROC曲線確定NLR、PLR、LMR的最佳截?cái)嘀担阂?年生存與否為結(jié)局時(shí)，NLR、PLR、LMR最佳臨界值分別為2.49、136.4、4.77；以5年復(fù)發(fā)與否為結(jié)局時(shí)，NLR、PLR、LMR臨界值分別為2.55、150.0、4.85。

1.3 隨訪時(shí)間及方式 該項(xiàng)研究的觀察時(shí)間始于初診時(shí)間，末次隨訪日期是2019 年12 月31日。觀察終止時(shí)間為死亡時(shí)間、疾病復(fù)發(fā)時(shí)間或末次隨訪日期。通過醫(yī)院住院系統(tǒng)、門診、電話等方式進(jìn)行隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 結(jié)果使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，使用受試者工作特征(ROC)曲線確定血液學(xué)參數(shù)的最佳臨界值。本研究使用Kaplan-Meier法對(duì)患者DFS及OS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用Log-rank法對(duì)臨床-病理因素進(jìn)行單因素分析，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。R-3.6.3構(gòu)建Nomogram生存預(yù)測(cè)模型，采用一致性指數(shù)(C-index)及校準(zhǔn)曲線(calibration curve，CC)評(píng)估模型準(zhǔn)確度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ⅰ期高危EC患者預(yù)后的影響因素 Log-rank檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示病理分化、LVSI、深肌層浸潤(rùn)、術(shù)后輔助治療、NLR、PLR、LMR與OS相關(guān)，年齡、淋巴結(jié)清掃及手術(shù)方式與OS未見明顯相關(guān)性(P>0.05)(見表1)；病理分化、LVSI、深肌層浸潤(rùn)、術(shù)后輔助治療、NLR、PLR、LMR與DFS相關(guān)(P<0.05)，年齡、淋巴結(jié)清掃及手術(shù)方式與DFS未見明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

表1 Ⅰ期高危子宮內(nèi)膜樣腺癌術(shù)后患者總生存分析

表2 Ⅰ期高危子宮內(nèi)膜樣腺癌術(shù)后患者無病生存分析

2.2 列線圖預(yù)測(cè)模型的建立與評(píng)價(jià) 選取病理分化、LVSI、術(shù)后輔助治療及LMR構(gòu)建總生存模型(見圖1)，選取LVSI、病理分化、術(shù)后輔助治療及NLR構(gòu)建復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型(見圖2)，并分別對(duì)總生存及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，總生存預(yù)測(cè)模型C-index為0.896(95%CI：0.809～0.983)，表明模型對(duì)3、6年OS預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高，9年OS預(yù)測(cè)效能較差，因此該模型可用于預(yù)測(cè)近期療效；復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型C-index為0.786(95%CI：0.658～0.914)，其預(yù)測(cè)3、6、9年無復(fù)發(fā)生存率準(zhǔn)確性可靠，可使用該模型預(yù)測(cè)近期及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，見圖3。

圖1 Ⅰ期高危EC術(shù)后患者3、6、9年OS的Nomogram預(yù)測(cè)模型

圖2 Ⅰ期高危EC術(shù)后患者3、6、9年DFS的Nomogram預(yù)測(cè)模型

圖3 Nomogram模型的內(nèi)部驗(yàn)證圖

3 討論

子宮內(nèi)膜癌總體預(yù)后良好，早期5年生存率在90%以上[17]，約有15%的患者術(shù)后病理證實(shí)合并有深肌層浸潤(rùn)、LVSI、病理分化程度低等高危因素[6-9]。合并高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和與腫瘤相關(guān)的死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)發(fā)展至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)，其生存時(shí)間將明顯下降[18]。目前多使用FIGO2018版分期對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行分析估算，同時(shí)結(jié)合術(shù)后高危因素為患者提供術(shù)后輔助治療，但目前高危因素的定義仍在討論中，且治療方式也尚無統(tǒng)一定論。因此，本研究構(gòu)建的Nomogram模型納入對(duì)生存預(yù)后具有獨(dú)立影響的臨床-病理因素，如早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者年齡、病理分化、肌層浸潤(rùn)深度、LVSI、淋巴結(jié)清掃情況、手術(shù)方式、是否行術(shù)后輔助治療、NLR、PLR、LMR等，準(zhǔn)確性較高，具有一定可信性。其中，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(LMR)作為臨床常見炎性因子指標(biāo)，獲取方式簡(jiǎn)單、便捷，且多項(xiàng)研究證實(shí)其比值變化與生存及預(yù)后相關(guān)，與本研究結(jié)果相同。Cho U等[19]用血液學(xué)炎癥指標(biāo)構(gòu)建了乳腺癌的生存預(yù)后模型，唐邵華[20]對(duì)炎癥指標(biāo)在宮頸癌患者中預(yù)后構(gòu)建了生存預(yù)測(cè)模型，盧婉婷[21]建立了預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型，均提示了預(yù)測(cè)模型在婦科腫瘤患者中應(yīng)用的可行性。而目前血液學(xué)指標(biāo)結(jié)合臨床因素建立評(píng)估子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的列線圖尚未見報(bào)道，因此，本研究通過補(bǔ)充有意義的臨床指標(biāo)，以期獲得更完善、科學(xué)的預(yù)測(cè)列線圖，具有一定創(chuàng)新性。

但本研究仍存在以下不足：①研究為回顧性研究，可能導(dǎo)致不可避免的選擇偏倚及回憶偏移。②本研究樣本量較小，可研究的臨床因素不足，未納入其他可影響生存預(yù)后的因素，如肥胖、合并糖尿病、絕經(jīng)及初潮時(shí)間、外源性雌激素的使用[22]等，可能導(dǎo)致列線圖預(yù)測(cè)效能存在一定偏差。③本研究缺少外部生存數(shù)據(jù)，故只采用了內(nèi)部驗(yàn)證，可能影響對(duì)外部數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。④本研究只探討分析了子宮內(nèi)膜癌腺癌患者術(shù)后生存情況，未對(duì)其他特殊病理類型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使本模型在臨床應(yīng)用中存在一定限制。

該生存復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型為患者提供生存及預(yù)后咨詢分析，并對(duì)指定個(gè)體化治療方案有一定的指導(dǎo)作用。今后的研究工作中將進(jìn)一步篩選早期EC術(shù)后患者預(yù)后獨(dú)立影響因素，完善優(yōu)化Nomogram預(yù)后模型，以期為臨床工作提供更為詳細(xì)、準(zhǔn)確、便捷的預(yù)測(cè)系統(tǒng)，為患者制定個(gè)性化治療方案提供參考。

4 結(jié)論

針對(duì)早期高危子宮內(nèi)膜癌患者分別構(gòu)建生存及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型，當(dāng)選取LVSI、術(shù)后輔助治療、病理分化、LMR構(gòu)建總生存模型時(shí)，對(duì)3年、6年OS預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高，因此該模型可用于預(yù)測(cè)近期療效；當(dāng)選取病理分化、LVSI、術(shù)后輔助治療及NLR構(gòu)建無復(fù)發(fā)模型時(shí)，其預(yù)測(cè)3年、6年、9年無復(fù)發(fā)生存率準(zhǔn)確性較可靠，在相應(yīng)時(shí)段內(nèi)可使用該模型預(yù)測(cè)相關(guān)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。