吳夢(mèng)婷，張文君*，張國(guó)鋒，楊 碩，陳泳霖

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱150076； 2.黑龍江生物科技職業(yè)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150025）

三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3，ATO），俗稱砒霜，是一種古老的毒物也是一味傳統(tǒng)的中藥。自上世紀(jì)70年代中國(guó)科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)ATO 具有治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）的作用以來(lái)，三氧化二砷以其對(duì)癌癥和白血病較高的治愈率，頗受醫(yī)藥研究者的關(guān)注［1］。但因其治療過(guò)程中產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性而限制了應(yīng)用。白藜蘆醇（resveratrol，Res）分子式C14H12O3，是一種天然含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物，主要來(lái)源于中藥材虎杖中，也廣泛存在于葡萄、桑葚、花生等植物中［2］。除抗氧化、抗糖尿病、抗腫瘤等藥理作用外，Res還被認(rèn)為是一種潛在的心臟毒性保護(hù)藥物［3］。有研究表明，Res 在降低ATO 治療時(shí)產(chǎn)生的心臟毒性方面具有一定的潛力［4］。本文介紹了關(guān)于ATO 的藥理作用和導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制、Res 在治療心血管疾病方面的作用機(jī)制，并對(duì)近年來(lái)二者的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了綜述，以期為后續(xù)的臨床研究提供借鑒。

1 ATO 藥理作用

ATO 在胃癌、肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)具有一定的治療作用，在治療APL 方面效果較好［5］。研究發(fā)現(xiàn)ATO 可通過(guò)抑制不同的細(xì)胞時(shí)期腫瘤細(xì)胞增殖，下調(diào)腫瘤細(xì)胞端粒酶的活性改變細(xì)胞周期蛋白和凋亡蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，調(diào)控多種腫瘤基因，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等機(jī)制治療多種腫瘤疾病。此外，ATO 可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species，ROS），下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)，ATO 活化Caspase 并下調(diào)線粒體膜電位誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［6?9］。

APL 發(fā)病機(jī)制主要由于早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（promyelocytic leukemia protein，PML）基因和維甲酸受體α基因（retinoic acid receptor alpha gene，RARα）異位、斷裂、互換產(chǎn)生PML?RARα 融合基因抑制轉(zhuǎn)錄使髓系細(xì)胞異常分化且停留在早幼粒細(xì)胞階段［10］。ATO 可與PML 基因上“鋅指結(jié)構(gòu)”中的半胱氨酸殘基結(jié)合，使融合基因寡聚化，再通過(guò)泛素?蛋白酶體途徑（UPP）促進(jìn)融合蛋白SUMO 化修飾并降解。PML?RARα 的降解解除了早幼粒細(xì)胞的分化阻滯，最終導(dǎo)致APL 細(xì)胞的凋亡［11］。

2 ATO 誘導(dǎo)心臟毒性機(jī)制

ATO 在治療期間發(fā)現(xiàn)可致患者多種臟器損傷，其中以心臟毒性尤為嚴(yán)重［12］，主要包括（亞）急性心臟毒性和慢性心臟毒性兩種，前者包括改變心室復(fù)極期、QT 持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、心律不齊、急性心力衰竭、心肌炎?心包炎樣綜合征等癥狀；后者主要為無(wú)癥狀的左心室功能障礙、收縮或舒張功能障礙、擴(kuò)張型心肌病，嚴(yán)重者甚至發(fā)生心源性猝死［13?14］。目前，ATO 可能誘導(dǎo)心臟毒性的機(jī)制諸多，主要包括氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞內(nèi)Ca2＋穩(wěn)態(tài)的破壞和干擾多條信號(hào)通路等［15?16］。

2.1 氧化應(yīng)激反應(yīng) 心肌細(xì)胞在正常生理?xiàng)l件下會(huì)產(chǎn)生非常低濃度的ROS，并通過(guò)正常細(xì)胞清除機(jī)制排出。隨著濃度增加，ROS 不再通過(guò)細(xì)胞清除機(jī)制排出而經(jīng)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)散，使細(xì)胞中ROS 濃度過(guò)高導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。在ATO 治療期間過(guò)度生成的ROS 會(huì)破壞心臟細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，并導(dǎo)致DNA 損傷［17］。ROS 包括多種（非）自由基如超氧基、羥基自由基和過(guò)氧化氫，會(huì)破壞DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等細(xì)胞成分并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［18］。Hemmati 等［19］在探究鞣花酸預(yù)防三氧化二砷對(duì)大鼠的心臟毒性時(shí)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予ATO 48 h 后，與對(duì)照組相比，用ATO 處理的大鼠心臟組織勻漿中的谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平無(wú)性變化，但使用比色法確定心臟組織勻漿中的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，GPx 水平增加。由此可說(shuō)明ATO 可以造成心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)心臟毒性。

2.2 Ca2＋穩(wěn)態(tài)的破壞 細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的積累是ATO 治療時(shí)產(chǎn)生ROS 的主要原因之一，ATO 會(huì)增加心臟Ca2＋電流，改變心臟動(dòng)作電位的平穩(wěn)期［20］。細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度增加的機(jī)制之一是人鈣調(diào)素依賴蛋白激酶（CaMKII）的活性增強(qiáng)，SERCA 蛋白是心肌肌漿網(wǎng)Ca2＋?ATP 酶，可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。ATO 增強(qiáng)CaMKII 活性，致使SERCA 蛋白功能受損；同時(shí)，CaMKII 通過(guò)激活L 型Ca2＋通道來(lái)增加Ca2＋向細(xì)胞質(zhì)的遷移，激活caspase?2 并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。此外，細(xì)胞質(zhì)Ca2＋的增加會(huì)改變線粒體通透性，從而將細(xì)胞色素C 釋放到溶質(zhì) 中引起心肌細(xì) 胞凋亡［21］。Zhang 等［22］圍繞ATO 對(duì)成年大鼠心室肌細(xì)胞心臟收縮的作用及其對(duì)Ca2＋瞬變的影響進(jìn)行探究，與對(duì)照組相比，ATO 增加了靜息Ca2＋比率，增加了肌節(jié)縮短的幅度、最大馳豫速度和縮短速度，并降低了Ca2＋瞬變衰減率（該值代表Ca2＋通過(guò)SECRA 從細(xì)胞質(zhì)中去除的速度），即ATO 抑制了SECRA 的活性。此外ATO 同時(shí)上調(diào)CaMKII 表達(dá)，并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激反應(yīng)，最終誘發(fā)劑量依賴性和時(shí)間依賴性的異常心肌細(xì)胞收縮，引起心肌損傷。Chen 等［23］在探究ATO 誘導(dǎo)大鼠QT 延長(zhǎng)的原因時(shí)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，全細(xì)胞膜片鉗記錄的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間（APD）和離子電流數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)ATO 處理后的L 型ICa2＋上調(diào)，穩(wěn)態(tài)活化曲線更趨于負(fù)電位，同時(shí)，內(nèi)向整流IK1 下調(diào)并由負(fù)電位向正電位轉(zhuǎn)移；ATO 組心電圖顯示QT 顯著延長(zhǎng)約36.4%，APD、APD50 和APD90 分別延長(zhǎng)近74.4%、41.8%、74.8%；由此說(shuō)明，Ca2＋的積累以及L 型ICa2＋、內(nèi)向整流IK1 的改變可能是導(dǎo)致QT 和APD 延長(zhǎng)的原因之一。

2.3 干擾信號(hào)通路 砷化物作用時(shí)產(chǎn)生的ROS 與NO 結(jié)合形成過(guò)氧化氫亞硝酸鹽，上調(diào)有關(guān)炎癥因子如NF?κB、白介素6（IL?6）等誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。此外亞砷酸鹽會(huì)降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和蛋白激酶B（AKT）的活性，從而降低NO 的生物利用度，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙和心血管并發(fā)癥［24］。眾所周知，hERG 基因編碼K＋通道的α 亞基，當(dāng)阻滯hERG 基因表達(dá)時(shí)，心臟APD 延長(zhǎng)并最終導(dǎo)致QT 延長(zhǎng)。研究表明，使用ATO 會(huì)阻礙hEGR 功能并導(dǎo)致miR?21 表達(dá)增加；此外，NF?κB 也在炎癥過(guò)程中破壞hEGR 功能進(jìn)而增加miR?21 的表達(dá)，二者均可因miR?21 表達(dá)增加最終引起心臟毒性，但也可由此考慮通過(guò)維持NF?κB 途徑抑制心臟毒性［25］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在ATO 治療的豚鼠體內(nèi)施用轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF?b）信號(hào)傳導(dǎo)拮抗劑后很大程度上抑制了間質(zhì)纖維化和QT 間期延長(zhǎng)，并消除了ATO 治療的豚鼠中TGF?b1、hERG 的異常表達(dá)，由此說(shuō)明調(diào)節(jié)TGF?b 信號(hào)傳導(dǎo)也可能是治療ATO 誘導(dǎo)的QT 間期延長(zhǎng)的手段之一［26］。

3 Res 抗心血管疾病的作用機(jī)制

Res 抗心血管疾病的作用的最早發(fā)現(xiàn)源于法國(guó)悖論現(xiàn)象的啟發(fā)，紅葡萄酒中的Res 具有抗氧化作用，可抑制低密度脂蛋白的氧化［27?28］。研究發(fā)現(xiàn)，Res 主要通過(guò)調(diào)節(jié)各種信號(hào)通路如AMPK 通路、SIRT1 通路、Nrf2 通路、NF?κB通路來(lái)增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧劑系統(tǒng)中的抗氧化酶如血紅素加氧酶1（heme oxygenase?1，HO?1）、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激損傷、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等藥理活性，從而實(shí)現(xiàn)抗心肌細(xì)胞凋亡保護(hù)心臟的作用［29?30］，見(jiàn)圖1。

圖1 白藜蘆醇通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路的抗氧化機(jī)制

首先，Res 可直接抑制環(huán)磷酸二酯酶，增加環(huán)腺苷酸水平，也可刺激AMPK 介導(dǎo)的磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，增加SIRT1 輔基的輔基NAD＋水平從而增加SIRT1 活性；其次，Res 作為一種抗氧化劑，可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞防御基因的表達(dá)或直接清除多種ROS ／ RNS 保護(hù)細(xì)胞，也可通過(guò)Nrf2／ARE和SIRT1 通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生eNOS 抑制細(xì)胞生成ROS；此外，Res 可在AMPK 通路中抑制p38 MAPK 活化的同時(shí)直接阻斷NF?κB 信號(hào)通路共同發(fā)揮抗炎的作用，避免因炎癥反應(yīng)造成的心血管損傷［31?32］。Ma 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，Res抑制了小鼠單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞（RAW264.7）中NO 的產(chǎn)生和IL?6 的分泌，同時(shí)還能抑制IκBα 的磷酸化和NF?κB 從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn)，最終發(fā)揮抗炎作用。Guo 等［34］將新生大鼠心肌細(xì)胞分別于無(wú)葡萄糖、含有或不含Res 的30 mmol／L 高葡萄糖環(huán)境中培養(yǎng)，并用熒光探針DHE 估計(jì)心肌細(xì)胞內(nèi)ROS 的細(xì)胞內(nèi)水平，與空白組相比，暴露于高葡萄糖的心肌細(xì)胞中紅色熒光的強(qiáng)度顯著增強(qiáng)且強(qiáng)于對(duì)照組，說(shuō)明Res 可抑制細(xì)胞內(nèi)ROS 的產(chǎn)生進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞。

4 Res 與ATO 的聯(lián)合應(yīng)用

近幾十年來(lái)，ATO 被認(rèn)為是急性早幼粒細(xì)胞白血病治療的突破，盡管ATO 在治療APL、ANPL、抗腫瘤方面有一定的治療效果，但其誘發(fā)的心臟毒性始終是亟待解決的問(wèn)題。有臨床數(shù)據(jù)顯示，半數(shù)使用ATO 的患者出現(xiàn)QT 間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速癥狀［35］。近年來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Res 與ATO 聯(lián)合使用時(shí)可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)增強(qiáng)ATO 的抗腫瘤效果，同時(shí)，還可以通過(guò)維持GSH 的還原態(tài)抑制自由基的形成等途徑在一定程度上抑制正常細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕ATO 所產(chǎn)生的心臟毒性［36］。

4.1 Res 增強(qiáng)ATO 抗腫瘤效果 Res 對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有的抑制活性且具有殺傷作用，可對(duì)腫瘤的起始、促進(jìn)、發(fā)展3 個(gè)階段均有抑制作用，可作為天然的化學(xué)防癌劑［37］。目前有研究發(fā)現(xiàn)，Res 可通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用協(xié)同ATO 抗腫瘤。Edward 等［38］將由BCR?ABL 表達(dá)的白血病細(xì)胞系K562、KT1 和急性髓性白血病細(xì)胞系U937 暴露于ATO 中，同時(shí)加入不同濃度的Res。結(jié)果發(fā)現(xiàn)且抗白血病的效果與Res 的濃度呈正比，Res 與ATO 的組合產(chǎn)生比單獨(dú)使用二者均有更佳的作用效果。通過(guò)蛋白染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ATO 通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制可治療白血病，當(dāng)ATO 與Res聯(lián)合使用時(shí)會(huì)增強(qiáng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。Gu 等［39］在探究Res 和ATO 對(duì)人肺癌細(xì)胞A549 作用效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用Res 時(shí)，隨著其濃度的增加，A549 細(xì)胞的存活率逐漸下降；Res 與ATO 聯(lián)合使用組較單獨(dú)使用ATO 組的A549 細(xì)胞凋亡百分比增加、GSH 含量降低、ROS 含量增加以及線粒體膜電位下降；此外，經(jīng)谷胱甘肽合成酶抑制劑BSO 處理后，二者聯(lián)合使用所誘導(dǎo)的A549 細(xì)胞凋亡百分比由30%增至77%，且A549 細(xì)胞內(nèi)GSH 含量降低而ROS 含量升高，由此認(rèn)為Res 與ATO 聯(lián)合使用，可降低A549 細(xì)胞內(nèi)GSH 含量從而產(chǎn)生ROS，最終導(dǎo)致線粒體膜電位下降以及Cas?3 活化，誘導(dǎo)A549 細(xì)胞凋亡。

4.2 Res 降低ATO 引起的心臟毒性

4.2.1 Res 對(duì)正常細(xì)胞凋亡的抑制作用 和絕大多數(shù)抗腫瘤藥物類似，ATO 治療癌癥的不良反應(yīng)之一是導(dǎo)致正常細(xì)胞凋亡，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑主要包括DNA 的破壞、活性氧的產(chǎn)生、心肌離子通道的改變。NO 在增加心肌細(xì)胞的存活中起著至關(guān)重要的作用。還顯示出NO 可以通過(guò)維持線粒體膜并調(diào)節(jié)功能來(lái)防止ROS 的產(chǎn)生和心肌細(xì)胞凋亡［40］。Res 可以通過(guò)對(duì)抗細(xì)胞中的氧化損傷來(lái)減輕ATO 誘導(dǎo)的心臟毒性，同時(shí)，其也通過(guò)抑制ATO 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)正常細(xì)胞免于細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)野生型小鼠灌注Res 后，心肌梗塞有所改善、缺血后心室功能改善以及心肌細(xì)胞凋亡減少；對(duì)iNOS基因敲除小鼠灌注Res 后，心臟中缺血性心室功能未到改善，心肌梗死面積和心肌細(xì)胞凋亡也未產(chǎn)生減小和降低；而對(duì)使用iNOS 抑制劑的野生型小鼠灌注Res 后，Res 保護(hù)心肌細(xì)胞的作用被抑制；由此說(shuō)明，Res 的心臟保護(hù)作用與其能上調(diào)NO 的能力有關(guān)［41］。Chen 等［42］給予人支氣管上皮細(xì)胞Res 24 h 后，因ATO 所產(chǎn)生的ROS 水平降低，并且對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、染色體及DNA 損傷、細(xì)胞凋亡等有所抑制。此外，Res 降低了含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶caspase?8、caspase?9、caspase?3 的活性，抑制了ATO 引起的caspase?3 過(guò)表達(dá)，同時(shí)其可維持肺細(xì)胞中的GSH 平衡，最終實(shí)現(xiàn)抑制死亡受體（death receptor）和線粒體凋亡。

4.2.2 維持Nrf2?HO?1 途徑的平衡 據(jù)報(bào)道，Nrf2 可以通過(guò)上調(diào)細(xì)胞保護(hù)因子即NADPH 來(lái)激活氧化還原酶1（NQO1）、HO?1 以及GSH 和CAT 來(lái)抑制細(xì)胞氧化［43］。早期已有研究發(fā)現(xiàn)Res 可通過(guò)維持Nrf2?HO?1 途徑的平衡表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞中的砷流出，從而改善ATO 治療APL 時(shí)產(chǎn)生的心臟毒性［44］。Mondal 等［45］在乳腺上皮MCF10 A 細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)Res 在改善ATO 誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的同時(shí)，可與ATO 共同作用誘導(dǎo)表達(dá)信號(hào)蛋白Nrf2，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)NQO1 輔酶的表達(dá)，增強(qiáng)治療效果。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［46］，與單獨(dú)使用ATO 相比，Res 與ATO 聯(lián)合使用可以通過(guò)維持Nrf2?HO?1 途徑平衡而維持還原型谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽（GSH?GSSG）的比例以及Nrf2 與HO?1 的mRNA 表達(dá)，使得由于因ATO 治療作用而釋放的ROS 降低，同時(shí)Res 促進(jìn)了心肌細(xì)胞中ATO 的外排，最終緩解了心肌細(xì)胞的損傷。

4.2.3 Res 對(duì)QT 間期延長(zhǎng)的抑制作用 研究［47］表明，在小鼠模型中Res 緩解了由于給予ATO 造成的小鼠血漿中乳酸脫氫酶活性增加、SOD 和GPx 活性降低，以及ROS 水平和Ca2＋通道異常等現(xiàn)象，最終抑制了ATO 誘導(dǎo)的QT 間期延長(zhǎng)，增加了心肌細(xì)胞活力并抑制了細(xì)胞凋亡。為測(cè)試Res 是否可以減輕ATO 誘導(dǎo)的Ca2＋電流增加，Yan 等［48］通過(guò)共聚焦激光掃描顯微鏡測(cè)量新生大鼠心室肌細(xì)胞（NRVMs）內(nèi)的Ca2＋電流，結(jié)果顯示，經(jīng)ATO 處理的心室心肌細(xì)胞Ca2＋電流增加了95.46%，高于對(duì)照組，在Res 與ATO 聯(lián)合使用后，降低了ATO 誘導(dǎo)的Ca2＋累積，進(jìn)而縮短了QT 間期。Hsp70 和Hsp90 是hERG 生化成熟所必需的蛋白，ATO 可抑制hERG 通路而降低hERG 電流［49］。研究發(fā)現(xiàn)［50］，Res 縮短了ATO 引起的豚鼠心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，正常對(duì)照組豚鼠心室肌細(xì)胞APD 為429.1±26.5 ms，ATO 組豚鼠心室肌細(xì)胞APD 延長(zhǎng)至（948.3±63.7）ms，ATO 與Res聯(lián)用組相比ATO 組縮短APD 至（522.6±26.3）ms，此外，單獨(dú)使用Res 對(duì)Hsp70 ／ Hsp90 蛋白幾乎無(wú)作用，但與ATO聯(lián)用時(shí)可下調(diào)ATO 引起的Hsp70 和Hsp90 過(guò)表達(dá)，使心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間降低，減輕了ATO 引起的心臟毒性。

5 展望

ATO 在治療急性早幼粒細(xì)胞白血病有良好的治療效果，并在胃癌、肺癌等惡性腫瘤方面有一定的治療作用。盡管ATO 有巨大的發(fā)展?jié)摿?，但由于?yán)重的心臟毒性，限制其廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，Res 以其良好的抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等諸多藥理活性在心腦血管疾病和抗腫瘤方面被廣泛關(guān)注，Res 不僅可通過(guò)抗氧化、抗血小板聚集、維持Nrf2?HO?1 途徑的平衡、縮短QT 間期以及促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的砷外排等途徑保護(hù)由ATO 誘發(fā)的心肌細(xì)胞毒性；同時(shí)，二者的聯(lián)合使用增強(qiáng)了抗腫瘤的作用效果，其作用機(jī)制可能由于Res 可抑制正常細(xì)胞凋亡的同時(shí)通過(guò)改變線粒體膜電位協(xié)同ATO 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但具體的作用機(jī)制尚不明確，仍需在今后更深入的研究中發(fā)現(xiàn)。相信隨著研究的不斷深化，Res 與ATO 的聯(lián)合使用應(yīng)用于臨床指日可待。