平 洋 李英鵬呂邵娃王艷宏楊志欣王 銳管慶霞朱 婷李永吉*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱150040； 2.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯154007；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 300193）

中藥藥劑學(xué)是新中國(guó)成立以后發(fā)展起來(lái)的新興學(xué)科，包括中藥制劑的配制理論、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制與合理應(yīng)用等，近幾十年在開(kāi)發(fā)新型中成藥、創(chuàng)新中藥制藥技術(shù)方面取得了豐碩成果，但在保持中醫(yī)藥特色的中藥藥劑理論方面進(jìn)展緩慢，致使相關(guān)研究缺乏理論引導(dǎo)和符合中藥制劑自身特性之評(píng)價(jià)體系的規(guī)范。盡管有人提出了“中藥復(fù)方多元釋藥設(shè)計(jì)理論”“物質(zhì)粗糙集理論”“組分藥物”“中藥生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)”等理論，使中藥藥劑距離回歸中醫(yī)藥理論指導(dǎo)的初心和承載原始復(fù)方的目標(biāo)越來(lái)越近［1?5］，但在揭示中藥藥劑的本質(zhì)特征方面還有較大的距離。因此，本文提出“中藥藥劑復(fù)方藥性”這一中藥藥劑學(xué)的新概念，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行探討和展望。

1 中藥藥劑復(fù)方藥性相關(guān)理論的研究

1.1 中藥制劑理論 中藥制劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥為原料，根據(jù)處方將其制成某種劑型，標(biāo)明功能、主治和用法、用量，以規(guī)定的規(guī)格供臨床直接使用，其原料來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物藥材（飲片），生產(chǎn)工藝包括由藥材到制劑的全過(guò)程，幾千年來(lái)從經(jīng)典的湯、丸、散、膏等發(fā)展成為適應(yīng)中醫(yī)臨床應(yīng)用的現(xiàn)代劑型。但中藥制劑是多成分復(fù)雜體系，導(dǎo)致其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)難于表達(dá)明確，有效成分含量參差不齊，制劑質(zhì)量均一性難于實(shí)現(xiàn)，制劑安全性難以徹底解決，從而遲滯了相關(guān)發(fā)展［6］。對(duì)此，一些中藥制劑學(xué)者從中藥制劑原料、提取工藝、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)體系、制劑穩(wěn)定性、安全性等方面進(jìn)行了大量有意義的研究和探索，如（1）中藥原料，有“基于有效成分群的精致型原料分類(lèi)”［7］、運(yùn)用高通量測(cè)序和元基因組學(xué)分析及鑒定中藥制劑的物種成分［8］，建立“中藥制劑生物活性測(cè)定方法”［9］，篩選“指標(biāo)性成分群”［10］；（2）質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，主要從復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、檢測(cè)指標(biāo)選擇、生產(chǎn)線在線控制、質(zhì)量評(píng)價(jià)新方法、穩(wěn)定性著手，包括基于組分結(jié)構(gòu)理論的中藥組分多元釋藥系統(tǒng)［11］、中藥產(chǎn)品“多維結(jié)構(gòu)過(guò)程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)體系”［12］、“構(gòu)建中藥材品質(zhì)的近紅外智能評(píng)價(jià)體系”［13］、建立基于臨床療效和全程質(zhì)控的中藥制劑研究流程和質(zhì)量體系［14］，基于“整體觀”和“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念”創(chuàng)建“四化”模式，提高中藥制劑控制水平研究［15］，建立以活性成分作為指標(biāo)的一測(cè)多評(píng)分析方法［16］等；（3）穩(wěn)定性和安全性，包括提倡中藥制劑特有的“藥輔合一”理論在制劑設(shè)計(jì)、制劑創(chuàng)新過(guò)程中的重要作用［17］。學(xué)者普遍認(rèn)為，中藥制劑的未來(lái)需要功效物質(zhì)基礎(chǔ)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、ADME／T 性質(zhì)、多元釋藥、質(zhì)量控制［18］、引經(jīng)藥物［19］、生物等效性［20］等多學(xué)科交叉，以期促進(jìn)現(xiàn)代創(chuàng)新中藥制劑的研究與發(fā)展。

從以上研究現(xiàn)狀中不難發(fā)現(xiàn)，中藥制劑目前面臨的問(wèn)題主要有制劑工藝、制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)問(wèn)題，而本文認(rèn)為，制劑工藝問(wèn)題屬于技術(shù)層面，隨著科技的進(jìn)步可以迎刃而解，但質(zhì)量評(píng)價(jià)問(wèn)題需要有適合中藥制劑評(píng)價(jià)的理論方法學(xué)作為導(dǎo)向。在中藥制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)體系中，按照其獨(dú)有特性可分為工具型評(píng)價(jià)、效用型評(píng)價(jià)、臨床療效評(píng)價(jià)，其中工具型評(píng)價(jià)是針對(duì)劑型本身而言，以口服液體制劑為例，藥物分散狀態(tài)、粒子大小、沉降容積比、穩(wěn)定性等均為評(píng)價(jià)指標(biāo)，而一些中藥制劑（如湯劑、丸劑、膏劑等）中的復(fù)方藥物載藥形式、遞送方式、傳遞途徑等方面與化藥制劑存在區(qū)別，影響因素更復(fù)雜；效用型評(píng)價(jià)是通過(guò)藥效學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)等方法評(píng)價(jià)制劑療效，目前對(duì)中藥制劑的相關(guān)評(píng)價(jià)大多基于化藥制劑基礎(chǔ)上，故亟需建立自己的評(píng)價(jià)體系；臨床療效評(píng)價(jià)體系是從事臨床研究人員的重點(diǎn)工作。總而言之，建立中藥制劑的工具型和效用型評(píng)價(jià)方法是中藥藥劑學(xué)的首要任務(wù)。

1.2 中藥復(fù)方理論 中藥復(fù)方是由多味中藥按不同劑量組合而成的中藥方劑，是中醫(yī)臨床辨證施治理論在用藥上的具體體現(xiàn)，也是中藥制劑生產(chǎn)與研發(fā)的重要依據(jù)。中醫(yī)角度的中藥復(fù)方產(chǎn)生于中醫(yī)理論中的“證?法?方?劑”，其中“證”是疾病的表象，也是中醫(yī)學(xué)體系認(rèn)識(shí)疾病的理論模式之一，更是反應(yīng)疾病的一種狀態(tài)或?qū)Σ±淼母爬ǎ?1］，為中醫(yī)學(xué)特有概念及中醫(yī)辨證論治核心；“法”是依據(jù)病證而產(chǎn)生的治療方法，確定治法而開(kāi)具處方，即方隨法出；“方”是針對(duì)病證在相應(yīng)的治則治法指導(dǎo)下，按照一定組方配伍原則將多味中藥組合一起形成的處方；“劑”是中藥制劑，是中醫(yī)辨證論治用藥的最后一步，也是最關(guān)鍵環(huán)節(jié)，患者病證能否得到有效改善與治療，制劑是最終執(zhí)行者和施行者?！白C?法?方”的診病用藥過(guò)程蘊(yùn)含了臨床醫(yī)生基于堅(jiān)實(shí)中醫(yī)理論基礎(chǔ)的思維方式和用藥方法，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥思維的獨(dú)特性，故對(duì)中藥制劑的研究也同樣不能脫離基于中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)的思維方式和研究方法。

中藥復(fù)方的發(fā)展經(jīng)過(guò)從最初的原有經(jīng)驗(yàn)方，積累到方中各味藥物組成、配伍規(guī)律、處方作用特點(diǎn)、藥味之間相互關(guān)系研究，直至目前的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、整體功效、配伍機(jī)制等階段［22?24］，形成了從無(wú)到有，從模糊到逐漸清晰的認(rèn)識(shí)過(guò)程。在中藥復(fù)方的遣藥配伍中可明顯感受到臨床醫(yī)生的診病治病思維，即“方從法出，法隨證立”，可以說(shuō)中藥復(fù)方蘊(yùn)含了中醫(yī)獨(dú)特的立法意圖，將復(fù)方立法意圖和功效傳遞于患者機(jī)體，是中藥復(fù)方藥物的天然使命，其完成者就是中藥制劑，百分之百達(dá)成這個(gè)使命也是中藥制劑的終極目標(biāo)。依據(jù)中藥藥性理論、中醫(yī)方劑理論所開(kāi)展的中藥制劑復(fù)方釋藥系統(tǒng)［25］、復(fù)方多維藥性量化指標(biāo)［26］、復(fù)方配伍機(jī)制、復(fù)方功效物質(zhì)基礎(chǔ)研究［23］，以及有學(xué)者探討中藥復(fù)方的作用機(jī)制時(shí)提出的中藥復(fù)方是由多種有效成分合理的有機(jī)組合，通過(guò)多途徑模式作用于機(jī)體內(nèi)與疾病相關(guān)的多靶點(diǎn)，從而發(fā)揮對(duì)機(jī)體的整體調(diào)節(jié)作用［27］。由此證實(shí)，中藥復(fù)方是一個(gè)蘊(yùn)含中醫(yī)獨(dú)特立法意圖和功效的多種有效成分的有機(jī)組合體，可為中藥制劑如何將復(fù)方藥效有效傳遞到病患機(jī)體提供方向。

1.3 中藥“藥性?效用”理論 中藥藥性是中藥作用的基本性質(zhì)和特征的高度概括，四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、毒性等是其核心。目前，對(duì)中藥藥性的研究主要包括2 個(gè)方面，一為單味中藥的藥性研究，二為復(fù)方藥性的研究，但對(duì)復(fù)方藥性的研究進(jìn)展緩慢。中藥藥性與中藥功效之間一般不是獨(dú)立存在，而是有某種關(guān)聯(lián)性，前者是藥物施于機(jī)體后產(chǎn)生的廣泛意義上的作用，可獨(dú)立于疾病而存在，主要是針對(duì)機(jī)體生理狀態(tài)所產(chǎn)生的效應(yīng)；后者是藥物作用于人體后產(chǎn)生的對(duì)疾病有治療性的作用，必須與疾病相聯(lián)而存在，主要是針對(duì)機(jī)體病理狀態(tài)所產(chǎn)生的效應(yīng)［28］。藥性是功效的基礎(chǔ)，如四氣與藥物的寒熱屬性相關(guān)，五味與藥物功效相關(guān)，歸經(jīng)與藥物作用的部位相關(guān)，升降浮沉與藥物作用趨向相關(guān)。關(guān)于性效研究，主要有中藥四性“性?效?物質(zhì)三元論”假說(shuō)［29］，“基于藥性組合的中藥性效規(guī)律研究框架”［30］，中藥性味、功效與微量元素的定量關(guān)系研究［31］，“藥物?五味?物質(zhì)?效應(yīng)?功用”的“五要素”模式研究［28］，中藥藥性?功效關(guān)聯(lián)性以構(gòu)建中藥“藥性組合群”和“功效群”［32］研究等。

中藥制劑、中藥復(fù)方均是現(xiàn)代中藥制劑研究中不可缺少的重要組成部分，而中藥藥性與效用研究更為明晰中藥復(fù)方作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和生物效應(yīng)的表達(dá)提供理論依據(jù)，但目前相關(guān)研究中大多是各論其說(shuō)，鮮有將中藥制劑、中藥復(fù)方、中藥藥性和效用關(guān)聯(lián)在一起進(jìn)行深入探討。本文認(rèn)為，中藥復(fù)方的立法意圖和組方規(guī)律必須通過(guò)中藥制劑完成表達(dá)，中藥制劑在中藥復(fù)方臨床應(yīng)用過(guò)程中不僅是連接中醫(yī)立法意圖和中藥療效的橋梁，更是中醫(yī)辨證施治的有效傳遞體，這才是中藥制劑的必然出路。

1.4 問(wèn)題及思考 雖然在中藥制劑研究過(guò)程中已經(jīng)出現(xiàn)了諸多新思想和新方法，但目前其有效成分不清、作用靶點(diǎn)不明確等論點(diǎn)一直存在，既遲滯了中藥制劑的發(fā)展，也使其偏離了原有的軌道。目前，相關(guān)研究中存在的主要問(wèn)題有3 個(gè)，一是現(xiàn)有通用的中藥現(xiàn)代制劑研究思路和方法難以確保原有處方的立法意圖和功效在新制劑中有效體現(xiàn)；二是在中藥制劑工藝研究中沒(méi)有注重從保留原方藥性的角度去設(shè)計(jì)工藝，致使有些現(xiàn)代化中藥制劑與原方相比療效被窄化或弱化；三是由于中藥復(fù)方的復(fù)雜性，使單純以化學(xué)成分為指標(biāo)的評(píng)價(jià)體系難以評(píng)價(jià)和表征原復(fù)方的性效。

中藥藥劑學(xué)的核心任務(wù)是將中藥（單味或復(fù)方）制成適宜的劑型?中藥制劑，并在臨床合理應(yīng)用，在中藥制劑的制備過(guò)程中保持藥性（即“制劑存性”）是中藥制劑的宗旨。前期學(xué)者關(guān)于藥性的研究為建立中藥藥劑與中藥藥性之間的聯(lián)系奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)、積累了大量的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從而使這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)成為可能。

2 中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論的內(nèi)涵和架構(gòu)

2.1 概述 基于以上現(xiàn)狀和思考，本文提出“中藥藥劑復(fù)方藥性”這一中藥藥劑新概念，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論，即中藥劑型是中藥復(fù)方療效發(fā)揮的載體，中藥制劑的功用是承載中藥復(fù)方藥性，并通過(guò)將其傳遞到患者機(jī)體而發(fā)揮療效，表達(dá)、傳遞中藥復(fù)方藥性是中藥制劑核心和基本任務(wù)。中藥藥劑復(fù)方藥性源自復(fù)方藥量和配伍，它決定了中藥藥劑的多成分、多靶點(diǎn)、定比例、多通道等遞送藥物的特點(diǎn)與內(nèi)涵。隨著相關(guān)研究的深入展開(kāi)，中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論必將成為中藥藥劑學(xué)的核心理論，可解決目前中藥制劑研究的問(wèn)題，引導(dǎo)中藥制劑打開(kāi)面臨的困境。

2.2 傳遞路徑及研究思路 首先，“中藥藥劑藥性傳遞理論”是建立在“證?方?劑”思想基礎(chǔ)上的，“證?方?劑”思想是中醫(yī)獨(dú)有的思維模式，體現(xiàn)的是中醫(yī)藥思維，其中“證”指辯證，是中醫(yī)臨床的核心環(huán)節(jié)，中醫(yī)辨證過(guò)程是對(duì)病情分析判斷的過(guò)程，是依據(jù)宏觀、動(dòng)態(tài)、形象的癥狀，借助想象和形象構(gòu)思追溯體內(nèi)的病機(jī)，對(duì)病機(jī)高度概括的表述，根據(jù)“證”的表現(xiàn)中醫(yī)給予相適應(yīng)的治則，它是針對(duì)在辨病過(guò)程中形成的動(dòng)態(tài)病機(jī)，由病機(jī)的趨勢(shì)在想象和構(gòu)思中因勢(shì)利導(dǎo)，逐漸形成扭轉(zhuǎn)病機(jī)向生理狀態(tài)轉(zhuǎn)化的形象；“方”是指方劑，方證是方劑與病證之間存在的直接高度對(duì)應(yīng)關(guān)系，它建立在方劑“理”與“法”之上；“劑”是指使用某一首方劑治療某一病證時(shí)制成的劑型，可使方劑功效得以最大程度的發(fā)揮。中醫(yī)藥思維創(chuàng)造了中藥理論、中藥藥性理論、中藥配伍理論等，中藥方劑的組合機(jī)制、組合原則、組合功能及配伍規(guī)律理論是通過(guò)中醫(yī)藥思維分析各味藥作用機(jī)制，綜合整體功能，類(lèi)推藥味之間動(dòng)態(tài)聯(lián)系，倒果求因方法追溯體內(nèi)調(diào)節(jié)病理機(jī)制，由中醫(yī)思維產(chǎn)生的治則、治法思維（立法意圖）是處方形成不可或缺的過(guò)程，可知“劑”是“方”性效的表達(dá)，“劑”與“證”是功效傳遞的表現(xiàn)，古有“效與不效，全在劑型”之說(shuō)，可見(jiàn)早在幾千年前，古人就已經(jīng)注意到劑型的重要性。其次，明確“中藥藥劑復(fù)方藥性”的內(nèi)涵，即中藥復(fù)方的理法方藥、配伍關(guān)系、藥性合和、臨床用藥分析、臨床療效5 個(gè)方面，并對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方法學(xué)表征，將該抽象概念轉(zhuǎn)化為具有科學(xué)屬性的大數(shù)據(jù)，以此指導(dǎo)中藥制劑研究與生產(chǎn)全過(guò)程，從中藥藥劑學(xué)角度保證中藥制劑研究與生產(chǎn)中每一個(gè)環(huán)節(jié)的復(fù)方藥性得以充分傳遞，完成“中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞”使命。具體研究思路見(jiàn)圖1。

圖1 中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論研究思路

2.3 傳遞方式

2.3.1 多成分 中藥復(fù)方是一個(gè)多成分化學(xué)組合體，它不是散在的、無(wú)序的聚合，而是根據(jù)治療疾病的需要，形成能夠互相配合、發(fā)揮整體作用的組合體，這一點(diǎn)已通過(guò)中藥化學(xué)方法對(duì)單味、復(fù)方中藥成分的研究得到充分肯定。但從中藥藥劑學(xué)角度而言，在制備工藝層面隨著中藥制劑承載多成分種類(lèi)及數(shù)量的增加，達(dá)到與承載單一成分同樣的制劑質(zhì)量目標(biāo)的難度呈幾何倍數(shù)增長(zhǎng)。

2.3.2 定比例 如果說(shuō)多成分是復(fù)方中藥物種類(lèi)的內(nèi)涵表達(dá)，那么定比例則是復(fù)方中藥物用量和配比的內(nèi)涵表達(dá)，“組分中藥學(xué)”有效組分配比研究揭示了不同組分相互作用及其與藥效產(chǎn)生的關(guān)系［33?34］。在中藥藥劑學(xué)中，定比例包含以下2 個(gè)層面意義，一是定比例轉(zhuǎn)移，即復(fù)方中藥效物質(zhì)基礎(chǔ)按復(fù)方既定比例從藥材轉(zhuǎn)移到制劑；二是定比例遞送，即制劑在體內(nèi)的釋放階段至藥物的吸收環(huán)節(jié)，也應(yīng)符合前述的定比例。目前，在中藥制劑研究中尚無(wú)設(shè)計(jì)如何達(dá)到制備過(guò)程中定比例轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道，而在藥物釋放和藥物吸收階段的相關(guān)報(bào)道更無(wú)人涉及。

2.3.3 多靶點(diǎn) 中藥復(fù)方是多成分的復(fù)雜體系，由于其所含成分種類(lèi)的多樣性，在體內(nèi)作用的靶點(diǎn)也必然是多個(gè)，通過(guò)對(duì)特定疾病狀態(tài)下多靶點(diǎn)的變化和病理狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整，可發(fā)揮對(duì)疾病的治療作用和對(duì)機(jī)體生理功能的調(diào)理作用，從而達(dá)到中藥的治療作用。多靶點(diǎn)遞藥是中藥藥劑的特點(diǎn)所在，也是中藥制劑與化藥制劑的重點(diǎn)區(qū)別，更是中藥藥劑研究的難點(diǎn)和難題。

2.3.4 多通道 多通道是指藥物在遞送或吸收過(guò)程中的多路徑，是中藥制劑的特有屬性，在中藥經(jīng)典用藥中體現(xiàn)尤為突出。例如，在穴位給藥過(guò)程中藥物吸收是經(jīng)皮吸收、經(jīng)穴位吸收的多途徑復(fù)雜體系；鼻噬給藥為多途徑給藥系統(tǒng)，是經(jīng)鼻黏膜、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)遞送藥物的復(fù)雜系統(tǒng)，這也反映了中醫(yī)整體觀，充分法揮了傳統(tǒng)中藥制劑的優(yōu)勢(shì)。

3 中藥藥劑復(fù)方藥性的概念與表征

3.1 概念及內(nèi)含 藥性與劑型密切相關(guān)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“藥有宜丸者，宜散者，宜水煮者，宜酒漬者，宜膏藥者，亦有一物兼宜者，亦有不可入湯酒者，并隨藥性，不得違越”，強(qiáng)調(diào)了劑型與藥性的突出關(guān)系，故“中藥藥劑復(fù)方藥性”這一中藥藥劑學(xué)新概念是中藥復(fù)方治法思維、藥性理論、臨床評(píng)價(jià)的有機(jī)結(jié)合。中藥復(fù)方的理法方藥、配伍關(guān)系、藥性和合、臨床用藥分析、臨床功效等可用“中藥藥劑復(fù)方藥性”這一概念整體表述，而中藥藥劑學(xué)的核心任務(wù)就是傳遞“中藥藥劑復(fù)方藥性”，它是從中藥藥劑學(xué)角度對(duì)中藥復(fù)方基礎(chǔ)與臨床作用的總體概括，是一個(gè)全新完整的固有名詞，它包括但有別于傳統(tǒng)意義上的中藥復(fù)方藥性。

3.1.1 理法方藥 中醫(yī)的理法方藥是一個(gè)有機(jī)的、不可分割的整體，即“法依證立，方隨法出，方以藥成”，它連接了中醫(yī)的理論與治療，理中有法，法中有藥，藥中有理，是混合的有機(jī)的一體。其中，“理”是辨病、辨證，明晰病機(jī)、病理基礎(chǔ)，明辨病機(jī)是論治中立法遣藥制方的前提，根據(jù)病機(jī)所涉及的病因、病位、病性和病勢(shì)等基本要素，辨識(shí)主病所涉及的因、性、位、勢(shì)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步對(duì)病機(jī)要素遣藥組方；“法”是根據(jù)辨證采用的治療方法和手段，《醫(yī)學(xué)心悟·醫(yī)門(mén)八法》［35］云“論病之源，以?xún)?nèi)傷、外感四字括之，論病之情，則以寒、熱、虛、實(shí)、表、里、陰、陽(yáng)八字統(tǒng)之；而論治病之方，則又以汗、吐、下、和、溫、清、消、補(bǔ)八法盡之”；治法是聯(lián)系辨證與遣藥組方的紐帶和橋梁；“方”是在理與法的指導(dǎo)下進(jìn)行的君、臣、佐、使的配伍組合；“藥”則根據(jù)組方理論選擇相應(yīng)的藥物及其用量。

3.1.2 配伍關(guān)系 中藥配伍是根據(jù)病情輕重程度的不同，選擇1 種或2 種及2 種以上藥物進(jìn)行配伍，組方施治，它最早出現(xiàn)在 《左傳》 中，云“鞠芎、麥曲，治河魚(yú)腹疾”［36］；《神農(nóng)本草經(jīng)》 佚文中也明確論述，“藥有陰陽(yáng)配合……有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者，凡此七情，合和時(shí)之當(dāng)用，相須相使者良，勿用相惡相反者。若有毒宜制，可用相畏相殺者，不爾，勿合用也”，每一首方劑據(jù)證立法，依法選藥組方，方以藥成，因此方劑中的藥物（群）之間的配伍關(guān)系與其所主的病證病機(jī)具有高度針對(duì)性［37］。藥物（群）與治法遙相呼應(yīng)，既可直接參與方劑的加減，也可直接組合成方，即為組方配伍中基本功能單位［38］。

3.1.3 藥性合和 藥性體現(xiàn)了中藥的性能，中藥的四氣是主治，五味是功效，如寒涼藥物能減輕或消除熱證，而溫?zé)崴幬锬軠p輕或消除寒證，即“寒者熱之，熱者寒之”。性味不同，主治有異，只有性味相合，方能證對(duì)藥準(zhǔn)［39］。

3.1.4 臨床用藥分析 中醫(yī)臨床用藥大多為中藥經(jīng)典制劑，即湯劑、丸劑、散劑、膏劑等。李東垣云“湯者蕩也，去大病用之；散者散也，去急病用之；丸者緩也，舒緩而治之也”。中藥制劑承載了中醫(yī)理論，對(duì)其進(jìn)行用藥分析是對(duì)基礎(chǔ)理論、劑型原理等方面進(jìn)行研究，將抽象的中藥經(jīng)典制劑核心內(nèi)涵以無(wú)限多潛在的方式呈現(xiàn)出來(lái)，并不局限于成分、結(jié)構(gòu)、組織形貌、物性等特征解析［40］。

3.1.5 臨床功效 臨床功效是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上對(duì)中藥復(fù)方臨床作用的總結(jié)，概括了中藥復(fù)方主要作用特點(diǎn)，是辨證論治和整體觀念的具體體現(xiàn)［41］。單味中藥往往具有多種典型的臨床功效，如麻黃既能發(fā)汗，又能平喘和利水；大黃既能瀉下攻積，又能清熱解毒、涼血止血等。中藥復(fù)方的功效也同樣包含多種，如“澤瀉湯”其臨床功效為治水停心下，清陽(yáng)不升，濁陰上犯，頭目昏眩之癥等。

3.1.6 小結(jié) “中藥藥劑復(fù)方藥性”概念旨在強(qiáng)調(diào)在中藥藥劑研究中將上述理論運(yùn)用于具體的復(fù)方方劑，通過(guò)分析目標(biāo)處方的立法意圖，發(fā)現(xiàn)并建立其化學(xué)、藥劑學(xué)、生物學(xué)和臨床療效表征方法，進(jìn)而建立可用于劑型選擇、工藝優(yōu)化、輔料篩選、質(zhì)量控制的中藥藥劑學(xué)評(píng)價(jià)體系。

3.2 表征和評(píng)價(jià) “中藥藥劑復(fù)方藥性”的提出明確了中藥制劑的核心目標(biāo)是傳遞“中藥藥劑復(fù)方藥性”，但在中藥制劑研究中面臨的首要問(wèn)題是如何用實(shí)驗(yàn)來(lái)表達(dá)。本文認(rèn)為，中藥藥劑復(fù)方藥性可通過(guò)多學(xué)科、多種實(shí)驗(yàn)進(jìn)行表征，不僅是化學(xué)成分，還與制劑的分散體系、釋藥行為、體內(nèi)行為、藥理學(xué)效應(yīng)、作用機(jī)制等密切相關(guān)，具體表征路徑見(jiàn)圖2。

圖2 中藥藥劑復(fù)方藥性表征路徑

3.2.1 化學(xué)表征 研究化學(xué)成分是表述中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的方法之一，為中藥制劑臨床有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)，可明晰中藥復(fù)方中理法方藥的有效組分，闡明中藥配伍減毒增效的成分變化和配伍機(jī)理，是表征中藥藥性的基礎(chǔ)和基本方法，近年來(lái)對(duì)中藥單味藥和復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)成分已被揭示很多，其體內(nèi)的單成分、多成分分析方法也多見(jiàn)報(bào)道。中藥藥劑復(fù)方藥性的化學(xué)表征方法可采用色譜（HPLC、GC、UPLC）、光譜（NMR、FTIR、MS、UV）、質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC?MS、HPLC／UPLC?TOF／MS）等現(xiàn)代分析手段［42］，例如通過(guò)UPLC?Q?TOF／MS 法解析出瓜蔞薤白半夏湯中28 種主要化學(xué)成分，包括5 種核苷、10種生物堿、3 種黃酮、3 種氨基酸、7 種其他類(lèi)［43］；采用HPLC?Q?TOF?MS／MS 法鑒定了防風(fēng)芍藥湯中31 個(gè)化合物，包括5 個(gè)色原酮、4 個(gè)蒎烷單萜苷、15 個(gè)黃酮［44］，可見(jiàn)“中藥藥劑復(fù)方藥性”的化學(xué)表征正在成為基于中藥復(fù)方化學(xué)成分研究基礎(chǔ)上的、應(yīng)用成熟的、科學(xué)的表征方法。

3.2.2 藥劑學(xué)表征 中藥藥劑復(fù)方藥性可從中藥藥劑學(xué)角度進(jìn)行系統(tǒng)綜合的表征，通過(guò)相關(guān)理論和方法進(jìn)行分散體系、釋藥行為、生物藥劑學(xué)研究等，將研究結(jié)果與藥效或臨床療效進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，進(jìn)而闡明復(fù)方藥效與劑型之間的相互關(guān)系。相關(guān)報(bào)道包括①生物藥劑學(xué)表征，中藥是多成分復(fù)雜體系，選取恰當(dāng)有效的中藥組分對(duì)其制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)至關(guān)重要，有學(xué)者提出了“多成分多維向量歸一的“總量“藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)”［45］、“中藥組分整合藥動(dòng)學(xué)”評(píng)價(jià)［46］、“整合表征中藥組分整體性質(zhì)”評(píng)價(jià)［47］、“中藥物質(zhì)組釋放／溶出動(dòng)力學(xué)的理論”［48］等方法；②中藥分散相表征，有研究證實(shí)［49］，麻杏石甘湯中存在50～150 nm 的膠體顆粒，該顆粒在煮沸后30～60 min 內(nèi)形成，湯液中大部分麻黃堿、偽麻黃堿、苦杏仁苷、鈣離子等均存在于其中，在此基礎(chǔ)上課題組采用中藥藥劑學(xué)方法，對(duì)白虎湯中各溶液體系進(jìn)行有效拆分，成功得到真溶液相態(tài)、納米相態(tài)、懸濁相態(tài)、沉淀相態(tài)，其中納米相態(tài)具有與原湯溶液相同的藥效作用［50］。由此可見(jiàn)，“中藥藥劑復(fù)方藥性”的藥劑學(xué)表征是有一定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)的，是切實(shí)可行的。

3.2.3 生物學(xué)表征 隨著系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，越來(lái)越多的中醫(yī)藥學(xué)者將其應(yīng)用到中藥復(fù)雜體系研究中。中藥藥劑復(fù)方藥性的生物學(xué)表征包括藥理學(xué)效應(yīng)表征、組學(xué)技術(shù)表征等，通過(guò)多視角切入、多技術(shù)輔助、多學(xué)科交叉滲透來(lái)全面、系統(tǒng)、準(zhǔn)確地闡述“中藥藥劑復(fù)方藥性”的內(nèi)涵。

3.2.3.1 藥理學(xué)效應(yīng) 中藥藥理學(xué)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法研究中藥與機(jī)體相互作用及規(guī)律的科學(xué)，是對(duì)建立中醫(yī)病因的動(dòng)物模型進(jìn)行中醫(yī)理論治療的評(píng)價(jià)方法，也是建立單味中藥或復(fù)方中藥治療功效的實(shí)驗(yàn)手段。經(jīng)過(guò)研究者多年探索，已建立了許多能用于評(píng)價(jià)中藥及復(fù)方的中醫(yī)病癥動(dòng)物模型，為中藥藥劑復(fù)方藥性的藥理學(xué)效應(yīng)表征奠定了深厚的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。例如，在中藥復(fù)方對(duì)中醫(yī)血虛證動(dòng)物模型的研究中，魯藝等［51］采用環(huán)磷酰胺復(fù)制血虛型小鼠，而焦立紅等［52］通過(guò)環(huán)磷酰胺、乙酰苯肼、環(huán)磷酰胺＋乙酰苯肼等復(fù)制模型；在中醫(yī)陰虛證研究中，趙明芬等［53］采用溫、燥、利水中藥灌胃復(fù)制陰虛證模型，而郭潔梅等［54］以甲狀腺片混懸液灌胃法建模。通過(guò)以上中藥藥理學(xué)的研究手段，“中藥藥劑復(fù)方藥性”可進(jìn)行系統(tǒng)性地、綜合性的、符合于中醫(yī)藥特色的評(píng)價(jià)復(fù)方進(jìn)行表征。

3.2.3.2 組學(xué)技術(shù) 現(xiàn)代組學(xué)技術(shù)主要以基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、多組學(xué)聯(lián)合等組成，目前在中藥及其復(fù)方均有相應(yīng)研究。陳竺院士等［55］在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》 發(fā)表應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)研究復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同作用的機(jī)制，為中藥復(fù)方作用機(jī)制的研究提供了范例。王喜軍教授［56］提出“中醫(yī)方證代謝組學(xué)”研究策略，對(duì)生物樣本血中移行成分進(jìn)行分離鑒定，通過(guò)方劑體內(nèi)顯效成分與病證生物標(biāo)記物的關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)方劑表達(dá)臨床療效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。Rai 等［57］對(duì)金銀花9 個(gè)組織部位取樣提取RNA 并進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，同時(shí)鑒定獲得了與綠原酸、木犀草素、裂環(huán)烯醚萜生物合成途徑相關(guān)的同源基因。Gao 等［58］研究了腎康顆粒對(duì)慢性腎小球腎炎大鼠基因表達(dá)的影響?；诟鹘M學(xué)技術(shù)在中藥及中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)方面的研究，“中藥藥劑復(fù)方藥性”的組學(xué)表征是有研究基礎(chǔ)和參考依據(jù)的。

4 中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論的實(shí)施

中醫(yī)藥包含著中華民族幾千年來(lái)的健康養(yǎng)生理念及其實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，凝聚著中華民族的博大智慧，如何“傳承精華，守正創(chuàng)新”是我們當(dāng)代中醫(yī)藥人的終極目標(biāo)，中藥藥劑學(xué)作為其必不可少的一部分，同樣也肩負(fù)著時(shí)代賦予的使命。在中藥制劑有效性、安全性等問(wèn)題受到質(zhì)疑時(shí)，其未來(lái)發(fā)展急需一個(gè)符合自身特點(diǎn)的理論來(lái)指導(dǎo)引領(lǐng)并走出困境，故中藥藥劑復(fù)方藥性理論的實(shí)施可貫穿于中藥制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，依據(jù)臨床醫(yī)師組方原則，從中藥材使用與遴選、有效成分及活性組分提取、藥用輔料選擇、中藥劑型篩選、制備工藝優(yōu)化、劑型質(zhì)量控制、制劑藥效學(xué)研究、產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)、臨床合理應(yīng)用等一系列相關(guān)過(guò)程中進(jìn)行有效把控。簡(jiǎn)言之，要從中藥藥劑學(xué)視角充分體現(xiàn)中藥藥劑的特性，并基于中藥藥性理論和功效的關(guān)系，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，臨床效用為目的，中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論為研究思路，中藥藥劑復(fù)方藥性表征內(nèi)容為研究方法、中藥制劑研究和生產(chǎn)的全過(guò)程為研究對(duì)象，闡釋復(fù)方藥性與中藥藥劑的關(guān)系，從而完成中藥藥劑的遞送使命。

5 小結(jié)與展望

在中藥制劑現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程中，不能忽視劑型對(duì)中藥復(fù)方藥性的傳遞作用，必須在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下秉持中藥復(fù)方原始立法意圖和功效，將原方藥性在新制劑中承載和表達(dá)。中藥復(fù)方制劑研究的首要任務(wù)是建立能指導(dǎo)全面評(píng)價(jià)目標(biāo)復(fù)方藥性的理論體系，但目前還很少有人提出針對(duì)原方藥性的中藥藥劑學(xué)研究思路，故本文在“中藥藥劑復(fù)方藥性”這一概念的基礎(chǔ)上提出構(gòu)建“中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論”。

在中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)和研發(fā)中，只有大力挖掘復(fù)方藥性特征、有效分析復(fù)方“證?法?方?劑?效”原理、合理追溯中藥原方立法意圖，并據(jù)此確定劑型、篩選工藝、制定產(chǎn)品評(píng)價(jià)體系，才是實(shí)現(xiàn)中藥制劑臨床療效最大化的根本路徑。同時(shí)，對(duì)復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、中藥藥性、中藥復(fù)方現(xiàn)代生物學(xué)、中藥藥劑評(píng)價(jià)方法等方面的研究也可為“中藥藥劑復(fù)方藥性傳遞理論”的實(shí)踐提供可能。