譚明娜，胡 芳，李國(guó)斌，余才鋒，王世波，譚小娥，何 云

（1.重慶市開州區(qū)中醫(yī)院，重慶405400； 2.重慶市墊江縣中醫(yī)院，重慶408300； 3.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院，重慶404100； 4.重慶康華眾聯(lián)心血管病醫(yī)院，重慶 405400）

肺癌是臨床常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，以胸痛、反復(fù)肺部感染、咳嗽為主要表現(xiàn)，具有發(fā)病率高、預(yù)后差的特點(diǎn)，非小細(xì)胞肺癌是其主要類型，占比高達(dá)80%～85%，而其中將近50%發(fā)生于老年人，而且近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高［1］。該疾病病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為環(huán)境污染、長(zhǎng)期過(guò)量吸煙、遺傳背景等均與本病相關(guān)，一旦發(fā)生預(yù)后較差［2］。

研究表明，肺癌細(xì)胞增殖有賴于血管供血，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平升高，故通過(guò)抑制新生血管生成已成為本病治療的重要思路［3］。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，預(yù)防或延緩腫瘤轉(zhuǎn)移是決定患者預(yù)后的重要因素，而基質(zhì)金屬蛋白酶?2（MMP?2）則是提示轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的較敏感指標(biāo)［4］。GP 方案是目前治療晚期非小細(xì)胞肺癌的化療方案，在改善預(yù)后、提高延長(zhǎng)生存時(shí)間方面發(fā)揮著重要作用［5］，但其不良反應(yīng)大，部分患者因此而影響正常治療。

中醫(yī)認(rèn)為，正虛是癌癥發(fā)生的基礎(chǔ)，氣虛日久影響血液生成，形成氣血兩虛證［6］。人參養(yǎng)榮湯由八珍湯加減而來(lái)，是中醫(yī)氣血雙補(bǔ)名方，具有健脾扶正、益氣養(yǎng)血功效，本研究將其重新調(diào)整，組成加味人參養(yǎng)榮湯，將探討該方聯(lián)合GP 方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效及其作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年3 月至2019 年12 月收治于重慶市開州區(qū)中醫(yī)院的96 例氣血虧虛型晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組48 例。其中，對(duì)照組男性29 例，女性19 例；年齡44～73 歲，平均年齡（55.09±5.61）歲；病程4～11 個(gè)月，平均病程（7.62±1.81）個(gè)月；體質(zhì)量51～79 kg，平均體質(zhì)量（63.95±5.17）kg；發(fā)病部位周圍型21 例，中心型27 例；病理分型腺癌33 例，鱗癌11 例，其他4 例；腫瘤分期ⅢB 期16 例，Ⅳ期32 例，而觀察組男性28 例，女性20 例；病程4～12 個(gè)月，平均病程（8.15±1.67）個(gè)月；體質(zhì)量53～74 kg，平均體質(zhì)量（64.08±5.49）kg；發(fā)病部位周圍型20 例，中心型28 例；病理分型腺癌34 例，鱗癌11 例，其他3例；腫瘤分期ⅢB 期15 例，Ⅳ期33 例，2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)20170201）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（晚期非小細(xì)胞肺癌）參考文獻(xiàn)［7］ 報(bào)道，（1）患者干咳，胸悶，反復(fù)性肺部感染，肺部影像學(xué)可提示占位；（2）血清CEA、CA125 等腫瘤標(biāo)志物水平顯著升高；（3）經(jīng)病理組織活檢確診。

1.2.2 中醫(yī)（氣血虧虛型）參考文獻(xiàn)［8］ 報(bào)道，患者乏力，面色萎黃或蒼白，胃納降低，頭暈，氣短，自汗出，大便溏，舌淡白，脈細(xì)沉。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2.1”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)，KPS 評(píng)分≥60 分，要求住院化療，而且均為初次；②預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月，腫瘤分期Ⅲ期～Ⅳ期；③納入研究前均告知風(fēng)險(xiǎn)，患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)受試藥物過(guò)敏；②既往已接受化療或病情復(fù)發(fā)；③妊娠期婦女；④繼發(fā)性肺癌；⑤合并貧血、肝腎功能障礙而不能耐受化療。

1.5 治療手段

1.5.1 對(duì)照組 化療前，均常規(guī)給予鹽酸昂丹司瓊止嘔，以及水化、護(hù)胃、護(hù)肝等基礎(chǔ)治療，注意監(jiān)測(cè)心電圖、血常規(guī)、肝腎功能等以評(píng)估病情，根據(jù)需要給予藥物干預(yù)。采用吉西他濱＋順鉑（GP）方案，其中吉西他濱（美國(guó)禮來(lái)公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20110535，批號(hào) 20170101、20190802）劑量1 000 mg／m2，加到100 mL 氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021158，批號(hào)20170202、20190603）中靜脈滴注，持續(xù)30 min，第1～8 天進(jìn)行；順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，批號(hào)20170103、20190801）劑量25 mg／m2，加到250 mL 5%葡萄糖溶液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020636，批號(hào)20170103、20190506）中靜脈滴注，維持2～3 h，第1～3 天進(jìn)行，以21 d 為1 個(gè)化療周期，共2 個(gè)周期。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服加味人參養(yǎng)榮湯，組方藥材黃芪30 g、人參6 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、炒白芍20 g、熟地黃15 g、川芎10 g、制半夏10 g、丹參10 g、蛇舌草30 g、生牡蠣15 g、山慈菇30 g、炙甘草3 g，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，每天1 劑，每劑按照標(biāo)準(zhǔn)煎煮法取汁300 mL，上、下午各口服150 mL，從每個(gè)化療周期首日開始進(jìn)行，每2 周休息1 周，持續(xù)2 個(gè)化療周期。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) （1）血清糖類抗原CA125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段21?1（CYFRA21?1），清晨采集患者空腹肘靜脈血3 mL，采用AXSYM 免疫發(fā)光儀測(cè)定，離心半徑10 cm，離心速度3 500 r／min；（2）血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β1（TGF?β1）、VEGF、MMP?2，采用ELISA法測(cè)定，離心半徑10 cm，離心速度4 000 r／min，離心10 min，TGF?β1、VEGF 檢測(cè)試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，MMP?2 檢測(cè)試劑盒由上海研卉生物公司提供；（3）免疫功能指標(biāo)，包括血清CD4＋／CD8＋、CD4＋細(xì)胞、CD3＋細(xì)胞，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定；（4）不良反應(yīng)發(fā)生率，包括肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)損傷、骨髓抑制，情況嚴(yán)重時(shí)及時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)，并退出研究。

1.7 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)［7］ 報(bào)道，（1）完全緩解，治療后腫瘤病灶消失；（2）部分緩解，治療后腫瘤最大垂直直徑及最大直徑乘積降幅大于50%；（3）穩(wěn)定，治療后腫瘤最大垂直直徑及最大直徑乘積降幅50%以下；（4）進(jìn)展，治療后病變體積未見減少?？傆行剩?［（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）／總例數(shù)］ ×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS21.0 軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)（雙側(cè)檢驗(yàn)）。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CEA、CA125、CYFRA21?1 水平 治療后，2組CEA、CA125、CYFRA21?1 水平降 低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 2 組CEA、CA199、CYFRA21?1 比較（， n＝48）Tab.1 Comparison of CEA，CA199 and CYFRA21?1 levels between the two groups（， n＝48）

表1 2 組CEA、CA199、CYFRA21?1 比較（， n＝48）Tab.1 Comparison of CEA，CA199 and CYFRA21?1 levels between the two groups（， n＝48）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.2 VEGF、TGF?β1、MMP?2 水平 治療后，2組VEGF、TGF?β1、MMP?2 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組VEGF、TGF?β1、MMP?2 水平比較（， n＝48）Tab.2 Comparison of VEGF，TGF?β1 and MMP?2 levels between the two groups（， n＝48）

表2 2 組VEGF、TGF?β1、MMP?2 水平比較（， n＝48）Tab.2 Comparison of VEGF，TGF?β1 and MMP?2 levels between the two groups（， n＝48）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 免疫功能指標(biāo) 治療后，2 組CD4＋、CD3＋、CD4＋／CD8 ＋升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組免疫功能指標(biāo)比較（， n＝48）Tab.3 Comparison of immune function indices between the two groups（， n＝48）

表3 2 組免疫功能指標(biāo)比較（， n＝48）Tab.3 Comparison of immune function indices between the two groups（， n＝48）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝48］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n＝48］

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）；2 組周圍神經(jīng)損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）， n＝48］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case（%）， n＝48］

3 討論

對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，GP 方案是目前一線化療手段。雖然它可使藥物通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶病灶，但對(duì)晚期患者效果較有限，并且不良反應(yīng)發(fā)生率高［9］。

VEGF 可促進(jìn)血管新生，為腫瘤細(xì)胞提供更多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而保障其增殖，還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供保障［10］。TGF?β1 是一種對(duì)惡性腫瘤有雙重作用的多肽，肺癌早期它可代償期提高以抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，隨著病情發(fā)展，其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用日漸增強(qiáng)［11］。惡性腫瘤有轉(zhuǎn)潤(rùn)、浸潤(rùn)的生物學(xué)特點(diǎn)，目前認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)降解（ECM）是該過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，故抑制其降解可延緩病情發(fā)展［12］。MMP2 是一類明膠酶類分子，參與ECM 降解過(guò)程，可破壞基底膜完整性，在腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起到重要作用［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組TGF?β1、VEGF、MMP?2均低于對(duì)照組。

CEA 主要分布于腫瘤細(xì)胞表面、腫瘤黏膜上皮，是診斷結(jié)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的特異性標(biāo)志物，并且也為檢測(cè)肺癌的常見腫瘤標(biāo)志物［14］。肺癌患者CA125 明顯升高，其程度與癌癥分期及預(yù)后密切相關(guān)。CYFRA21?1 在正常狀態(tài)下的表達(dá)低下，而肺癌細(xì)胞體內(nèi)細(xì)胞角蛋白19 降解加快，導(dǎo)致其表達(dá)活化［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組CA125、CEA、CYFRA21?1 均低于對(duì)照組。

免疫力降低可引起癌細(xì)胞免疫逃逸，是惡性腫瘤發(fā)病的重要因素，T 淋巴亞群是目前評(píng)估機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)［16］，患者受到腫瘤負(fù)荷影響而導(dǎo)致機(jī)體免疫力減弱，表現(xiàn)為CD3 ＋、CD4 ＋降低［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組CD4＋／CD8＋、CD4＋細(xì)胞、CD3＋細(xì)胞均高于對(duì)照組。

肺癌屬于“肺積”范疇，正氣充足則邪不可干，正虛是惡性腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，先天稟賦不足、飲食不節(jié)、濕熱外感、情志內(nèi)傷等因素均與本病相關(guān)。加味人參養(yǎng)榮湯中黃芪補(bǔ)益肺脾，可促進(jìn)肺脾之氣恢復(fù)；人參大補(bǔ)元?dú)猓裳a(bǔ)益肺脾腎，與黃芪合用則補(bǔ)益之力增；炒白術(shù)燥濕健脾，茯苓健脾滲濕，兩藥均有健脾功效，合用則祛濕之力增；熟地黃滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)血，而白芍養(yǎng)血柔肝，可加強(qiáng)前者補(bǔ)血功效；川芎行氣化瘀、祛風(fēng)止痛，與益氣之品合用可使補(bǔ)而不滯，氣虛日久則血行不暢，而該藥材可活血化瘀，上述藥物合為臣藥；制半夏燥濕化痰、散結(jié)消腫；丹參活血化瘀，性偏寒，可避免郁久化熱；生牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)；蛇舌草、山慈菇清熱解毒，散結(jié)，上述藥物合用為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，并具有益氣功效。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合加味人參養(yǎng)榮湯后的總有效率60.42%，高于單用GP 方案的39.58%；在不良反應(yīng)方面，2 組周圍神經(jīng)損傷發(fā)生率相仿，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均以聯(lián)合治療更低。加味人參養(yǎng)榮湯作用機(jī)制［18?19］主要包括（1）可預(yù)防新生血管形成，降低VEGF、MMP?2 水平，從多靶點(diǎn)入手預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；（2）可提高免疫力，減輕腫瘤負(fù)荷；（3）方中山慈菇、黃芪、蛇舌草等草藥均有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。

綜上所述，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，加味人參養(yǎng)榮湯聯(lián)合GP 方案具有重要意義，本研究可為相關(guān)治療提供新的措施。