孟改，寧群，張金焱

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院，河南 鄭州 450042

帕金森?。╬arkinson's disease，PD）是中老年常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡而減少紋狀體腦黑質(zhì)多巴胺含量為主要病理改變，常見(jiàn)的臨床癥狀為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神異常、步態(tài)異常等，嚴(yán)重影響患者的日常生活［1-2］。藥物是治療PD患者的主要手段，其中左旋多巴為常用藥物，能夠有效改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀，但難以有效緩解睡眠障礙、認(rèn)知下降、抑郁焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀，且存在一定副作用，長(zhǎng)期大量服用可能會(huì)形成多巴胺醌，其能特異性結(jié)合半胱氨酸蛋白，嚴(yán)重?fù)p傷多巴胺能神經(jīng)元，難以達(dá)到理想的治療效果［3-4］。鹽酸多奈哌齊屬于膽堿酯酶抑制劑，選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿降解，使神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿含量升高，增強(qiáng)記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)，有助于患者大腦認(rèn)知、記憶等能力改善［5］。本研究分析左旋多巴、鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療PD 效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料

選取中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院2018 年1 月至2020 年10 月接診的PD 患者90 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（45 例）與對(duì)照組（45例）。本研究獲得中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（18J20381）。聯(lián)合組年齡（62.14±2.43）歲，年齡范圍42～79 歲；女20 例，男25 例；病程（4.91±1.04）年，病程范圍2～9 年。對(duì)照組年齡（62.21±2.39）歲,年齡范圍41～81 歲；女17 例，男28 例；病程（4.84±0.99）年，病程范圍1～9 年。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)。符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016 版）》［6］中PD 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：非過(guò)敏體質(zhì)；凝血、肝腎功能正常；患者或其近親屬簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)。胃腸道潰瘍；室上性心臟傳導(dǎo)疾病；認(rèn)知功能嚴(yán)重障礙；家族性震顫；哮喘病史及癲癇病史；繼發(fā)性PD；入組前30 d 內(nèi)服用膽堿脂酶抑制劑；嚴(yán)重免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

對(duì)照組口服左旋多巴片（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32024788，規(guī)格：250 mg），0.25 g/次，3 次/d，連續(xù)治療9 周。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合組加用鹽酸多奈哌齊片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030472，規(guī)格：5 mg），口服，5 mg/次，3 次/d，連續(xù)治療9 周。兩組治療期間戒煙戒酒。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組臨床療效、認(rèn)知功能、精神狀態(tài)、日常生活能力、不良反應(yīng)。（1）臨床療效。臨床癥狀消失或顯著改善，帕金森綜合評(píng)分量表（UPDRS）減分率降低>50%為顯效；臨床癥狀有所改善，UPDRS 減分率降低20%～50%為有效；臨床癥狀加重或無(wú)改善，UPDRS 減分率降低<20%為無(wú)效。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）治療前、治療9 周后，用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）［7］評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能、精神狀態(tài)，前者總分30 分，分值高低與認(rèn)知功能成正比；后者總分為30 分，分值越低者精神狀態(tài)越差。（3）治療前、治療9 周后，用日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）［8］評(píng)估兩組患者日常生活能力，總分為100 分，分值高低與日常生活獨(dú)立能力成正比。（4）不良反應(yīng)包括嘔吐、排尿困難、幻覺(jué)、心律失常等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組治療總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比［例（%）］

2.2 精神狀態(tài)、認(rèn)知功能、日常生活能力

治療前，兩組MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、ADL評(píng)分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、ADL 評(píng)分顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合組治療后MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、ADL 評(píng)分較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分比較（分，）

表2 兩組MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分比較（分，）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

2.3 不良反應(yīng)

聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比［例（%）］

3 討論

PD 發(fā)生與氧化應(yīng)激、衰老和遺傳、環(huán)境等多種因素關(guān)系密切，可誘發(fā)運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)等癥狀，若不及時(shí)治療，約有40%患者會(huì)發(fā)展為帕金森癡呆，其后期多伴有認(rèn)知功能降低、注意力破壞、記憶力損壞等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可致患者日常生活自理能力喪失，影響其生活質(zhì)量［9-10］。提高腦部的多巴胺水平是治療PD 的關(guān)鍵，左旋多巴為多巴前體，口服后能夠透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，被多巴胺能神經(jīng)元所攝取后，能夠通過(guò)脫羧反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，逆轉(zhuǎn)腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退行性改變，緩解患者病情，是治療PD 患者的常用藥。但單一治療易誘發(fā)晨僵、異動(dòng)癥等多種不良反應(yīng)，且隨著臨床治療劑量增大，會(huì)相應(yīng)的增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，聯(lián)合組治療總有效率、MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、ADL 評(píng)分較對(duì)照組高，不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，提示聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療PD 效果更好，安全性更高。鹽酸多奈哌齊能夠改善膽堿神經(jīng)傳遞功能，還能抑制乙酰膽堿酯酶，使乙酰膽堿濃度進(jìn)一步增加；可保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性；還能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步減少活性氧自由基生成，減輕臨床癥狀［11］。鹽酸多奈哌齊服用后會(huì)影響機(jī)體內(nèi)β 淀粉樣蛋白前體APP 的代謝過(guò)程，抑制β 分泌酶活性，激活α 分泌酶活性，使β 淀粉樣蛋白沉積降低，還能降低糖原合成激酶活性，下調(diào)tau 蛋白磷酸化效率，保護(hù)患者神經(jīng)元，改善腦部行為活動(dòng)。鹽酸多奈哌齊、左旋多巴聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用，可增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺功能，并有助于膽堿神經(jīng)功能傳遞改善，改善患者智力、認(rèn)知功能與精神狀態(tài)。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合左旋多巴治療PD 安全性較高，可有效改善患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能，提高其日常生活能力。