冷朝輝，楊小光，魏淑飛，陳文彬，歐陽良良

九江學(xué)院附屬醫(yī)院，江西 九江 332000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌80%的比例［1］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移被視作NSCLC 預(yù)后不夠理想的一個關(guān)鍵性因素，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）能夠有效地延長患者的生存期和改善生活質(zhì)量［2］。最近幾年的臨床學(xué)研究成果證實(shí)，血清人碳酸酐酶9（CA9）表達(dá)對于界定NSCLC 的發(fā)病情況、反應(yīng)診治狀況和患者的預(yù)后情況均凸顯出不小的價(jià)值。本實(shí)驗(yàn)分析厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗診治EGFR 敏感突變型NSCLC 腦轉(zhuǎn)移30 例血清CA9 表達(dá)的臨床意義。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般性資料

選取九江學(xué)院附屬醫(yī)院2019 年1 月至2019 年8 月收治的EGFR 突變型NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者30 例，隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對照組各15 例，其中，實(shí)驗(yàn)組男8 例，女7 例，年齡（57.22±4.75）歲，腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目：單發(fā)7 例，多發(fā)8 例；對照組男9 例，女6 例，年齡為（58.12±4.86）歲，腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目：單發(fā)8 例，多發(fā)7 例。兩組患者在性別、年齡、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目等一般性資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），實(shí)驗(yàn)研究具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過病理學(xué)測試，腦部MRI或者CT 展開診治；（2）經(jīng)由基因測試后確定屬于EGFR 基因突變；（3）年齡范圍45～75 歲；（4）患者或近親屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位轉(zhuǎn)移的患者；（2）臨床學(xué)方面的信息并不完善。

1.3 方法

所有患者都實(shí)施全腦式放療方法，腫瘤的放療劑量為30 Gy/10 f，且同時口服鹽酸厄洛替尼片（Roche Registration Limited，國藥準(zhǔn)字J20170030，規(guī)格：150 mg）展開治療，0.15 g/次，1 次/d，放療結(jié)束之后繼續(xù)服用。其中，實(shí)驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗注射液（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20200013，規(guī)格：100 mg/支）展開治療，1 次/3 周，7.5 mg/kg，具體輸注的速率數(shù)值根據(jù)患者的耐受性展開，第一次靜脈所輸注的時間平均保持在1.5 h。

1.4 評估標(biāo)準(zhǔn)和觀測指標(biāo)

在實(shí)驗(yàn)之后，通過兩組患者體內(nèi)血清CA9 的表達(dá)情況來分析患者預(yù)后的情況。EGFR 敏感突變型的診斷標(biāo)準(zhǔn)為《非小細(xì)胞肺癌血液 EGFR 基因突變檢測中國專家共識》加以確定，即任何測試位點(diǎn)外顯子出現(xiàn)突變后即能夠確診為EGFR 基因發(fā)生突變。NSCLC 腦轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)為《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識（2017 年版）》，即基于MRI 對患者的頭顱進(jìn)行平掃之后發(fā)現(xiàn)典型性的腦轉(zhuǎn)移瘤，且T1 出現(xiàn)中低以及T2 發(fā)生中高程度的異常信號情況，病灶四周出現(xiàn)水腫，對掃描進(jìn)行強(qiáng)化處理之后會出現(xiàn)癥狀的增強(qiáng)現(xiàn)象。同時，患者預(yù)后情況依據(jù)《核醫(yī)學(xué)名詞》（第一版）中有關(guān)實(shí)體瘤治療效果評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECISTI）對患者的治療效果展開評估，且針對患者腦轉(zhuǎn)移病灶展開治療效果的評估，分為如下的幾個檔次［3］：（1）完全緩解（CR）；（2）部分緩解（PR）；（3）穩(wěn)定（SD）；（4）進(jìn)展（PD）。其中，客觀有效率用RR（response rate）表示，其值為CR和PR 二者數(shù)據(jù)之和；疾病控制率用DCR（disease control rate）表示，其值為CR、PR 與SD 三者的數(shù)據(jù)之和。不良反應(yīng)根據(jù)WHO 所確立等級區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)，主要的區(qū)分度范圍在0～Ⅳ度之間。無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）的涵義界定如下：患者開始放療和靶向診治的第1 日起至病癥進(jìn)展的一段時間。至于總生存期（overall survival，OS）的涵義界定如下［4］：患者開始放療和靶向診治的第1日起訖病亡或是最后一次隨訪對應(yīng)的時間。放療時間為14 d、28 d，放療完成之際以及放療之后的1個月、3 個月和其后的每3 個月基于患者的病癥展開復(fù)查，主要的指標(biāo)是血清腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、肝腎功能、胸片或者胸部CT、腦CT 或者M(jìn)R、腹部的B 超或者CT、掃描周身同位素骨或者PETCT，評估診治的效果和不良反應(yīng)，如果患者發(fā)生了新的病癥或者是原有的病癥加劇時應(yīng)隨時進(jìn)行復(fù)查［5］。對患者加以隨訪，隨訪的時間為1 年，最后一次隨訪時間為2020 年12 月30 日。觀測兩組患者的中位無進(jìn)展的生存期以及中位的總生存期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 22.00 軟件對實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)展開整理和研究。計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA9 的表達(dá)

根據(jù)本次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可知，實(shí)驗(yàn)組患者體內(nèi)血清CA9 蛋白的表達(dá)抑制效率是（75.02±5.12）%，對照組患者體內(nèi)血清CA9 蛋白的表達(dá)抑制效率是（41.91±3.41）%，（t=11.031，P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 臨床有效率

實(shí)驗(yàn)組患者RR 與DCR 數(shù)值依次是73.33%與93.33%，對照組患者RR 與DCR 數(shù)值依次是20.00%與73.33%，實(shí)驗(yàn)組患者的RR 與DCR 超出對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 不同組別臨床有效率對比［例（%）］

2.3 生存狀況

實(shí)驗(yàn)組患者中位無進(jìn)展生存時間為14 個月，對照組中位無進(jìn)展生存時間為10 個月；實(shí)驗(yàn)組患者的無進(jìn)展生存率93.33%超出對照組患者66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.121，P=0.011）。

3 討論

肺癌在全球領(lǐng)域中屬于一種發(fā)病率很高的惡性腫瘤，對人們的生命健康產(chǎn)生了不小的威脅［6］。臨床的研究成果表明，EGFR-TKI 聯(lián)合放射式診治效果顯著。當(dāng)下醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，EGFR-TKI 結(jié)合實(shí)時放療診治晚期NSCLC 能否明顯地增強(qiáng)治療的效果依舊存在著盲區(qū)［7］。CA9 是當(dāng)下癌癥領(lǐng)域的一個分析基因的焦點(diǎn)，此基因處在P13K/AKT/MTOR 通路對應(yīng)的下游序列，且和VHL 基因?qū)?yīng)的表達(dá)類產(chǎn)物pVHL 與HIF-α 之間存在著內(nèi)在的關(guān)聯(lián)性［8］。研究結(jié)果表明，CA9 的主要構(gòu)成成分為基于酸性氨基酸所形成的跨膜糖蛋白，其最早發(fā)現(xiàn)于和腫瘤有關(guān)的Hela 細(xì)胞內(nèi)。表達(dá)產(chǎn)物是碳酸酐酶-9（CAIX）［9-10］。CAIX 屬于一類通過酸性的氨基酸所構(gòu)成的跨膜糖蛋白，不少包括NSCLC 在內(nèi)的癌癥類型中均分布著VHL 基因所介導(dǎo)和表達(dá)功能的酶，能夠被當(dāng)作診治性組織源性的一種標(biāo)志物，通過HIF 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體產(chǎn)生介導(dǎo)的作用，于癌癥細(xì)胞內(nèi)通過VHL 基因失去活性的方式而表達(dá)出上調(diào)的性能［11］。血清CA9 的表達(dá)被視作診治NSCLC 等癌癥類型的一種最具有效果的分子標(biāo)志物。

根據(jù)IPASS 的相關(guān)研究結(jié)果表明，就EGFR 基因突變對應(yīng)的肺腺癌晚期（Ⅲb/Ⅳ）而言，吉非替尼一線治療的有效率大概是71%，中位PFS 約為9 個月，主要的不良癥狀包括腹瀉、皮疹（產(chǎn)生的概率依次是47.1%、66.1%，且集中在Ⅰ～Ⅱ度范圍），間質(zhì)型肺炎的產(chǎn)生率大概在2.6%［12］。根據(jù)日本所展開的NEJGSG002 臨床Ⅲ期的相關(guān)研究結(jié)果表明，EGFR 基因突變末期NSCLC 病人，其中，Ⅲb 期和Ⅳ期的比值是24%∶76%，非腺癌和腺癌患者的比值是7%∶92%，吉非替尼一線診治的有效率大概是75%，中位PFS 是10.5 個月［13］。在本次試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組患者中位無進(jìn)展生存時間為14 個月，對照組中位無進(jìn)展生存時間為10 個月；實(shí)驗(yàn)組患者的無進(jìn)展生存率為93.33%，觀察組患者的無進(jìn)展生存率為66.67%。和以上的文獻(xiàn)資料報(bào)道的數(shù)據(jù)結(jié)果比較來看，此次實(shí)驗(yàn)中全部的病人都處于Ⅳ期，非腺癌患者的統(tǒng)計(jì)并未進(jìn)行，但是從獲得的治療效果來看，和文獻(xiàn)資料的報(bào)道情況相差不大。NSCLC在晚期時借助于吉非替尼展開診治后，和Ⅳ期相比，Ⅲb 組的PFS 要更長些。有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)分析后，發(fā)現(xiàn)病理種類在診治EGFR -TKI 時所起到的療效、有效率和遠(yuǎn)期的生存率等指標(biāo)都會產(chǎn)生明顯的影響，且腺癌到達(dá)的效果又顯著地比非腺癌治療的效果更佳［14］。貝伐珠單抗屬于單克隆的抗體，能夠抑制患者體內(nèi)血管中內(nèi)皮生長因子發(fā)生效用，且一般應(yīng)用在診治各種轉(zhuǎn)移類的癌癥之中［15］。另外，貝伐珠單抗所涉及的藥代動力學(xué)的相關(guān)參數(shù)均基于對血清全部貝伐珠單抗的含量指標(biāo)展開評價(jià)的，換而言之，其測試手段無法區(qū)別游離狀態(tài)的貝伐珠單抗與和VEGF 發(fā)生結(jié)合效應(yīng)的貝伐珠單抗［16］。貝伐珠單抗藥代動力學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)源自10 余項(xiàng)在實(shí)體瘤病人中展開的研究。當(dāng)劑量的范疇處于1～10 mg/kg 時，貝伐珠單抗的藥代動力學(xué)外顯出線性的特點(diǎn)。在本次實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組患者由于同時使用了厄洛替尼和貝伐珠單抗藥物，其治療效果顯著優(yōu)于僅僅服用厄洛替尼所到達(dá)的療效［17］。

不少專家學(xué)者已在分析多類腫瘤的過程中研究了血清CA9 表達(dá)的狀況，指出其和患者預(yù)后情況存在著內(nèi)在的關(guān)聯(lián)性，即轉(zhuǎn)移性NSCLC 內(nèi)CA9 表達(dá)水平顯著地超出沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的NSCLC；在沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的腫瘤組中，CA9 出現(xiàn)高表達(dá)的生存率顯著地比低表達(dá)組要低［18］。本次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和以往學(xué)術(shù)界的研究結(jié)論大體一致，即實(shí)驗(yàn)組體內(nèi)血清CA9 蛋白的表達(dá)抑制效果更佳，RR、DCR 以及無進(jìn)展生存率都更高（P<0.05）。

血清CA9 表達(dá)在厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR 敏感突變型NSCLC 腦轉(zhuǎn)移中具有良好的療效，凸顯出較高的預(yù)后價(jià)值，值得臨床推廣使用。