葉嬋媛，張珊妍，章曉莉，顧玨清，金辭量，賈紅宇，楊益大

(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室 國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心 感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310003)

2019年12月在武漢首次被報道并流行至今的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)無疑成了世界難題，新型冠狀病毒感染的患者是疾病的主要傳染源，無癥狀攜帶者也可以傳播疾病[1]，這無疑使新型冠狀病毒感染的控制變得更加棘手。根據已有報告顯示，在感染新型冠狀病毒的人群中，有30%～50%的患者攜帶1種及以上的合并癥。其中，糖尿病是COVID -19患者最常見的合并癥之一[2]。COVID -19患者合并糖尿病的比率為8.0%～20.0%，其中，危重癥患者合并糖尿病的比例更高[3-4]。眾所周知，糖尿病患者由于自身的免疫穩(wěn)態(tài)失衡，容易導致各種感染的發(fā)生，是許多疾病的危險因素。糖尿病與中東呼吸綜合征患者的不良預后顯著相關[5]，在感染甲型H1N1流感后，合并糖尿病的患者住院后進入ICU的風險增加了4倍[6]，另外，糖尿病還是嚴重急性呼吸綜合征(SARS)患者死亡和發(fā)病的獨立預測因子[7]。同樣，在H7N9及社區(qū)獲得性肺炎患者的相關研究中也得出類似結論[8-9]。合并糖尿病的患者基礎情況較健康人群差，對疾病的抵抗力較低，容易促進疾病的進展。為了確定糖尿病是否是影響COVID -19疾病進展和預后的危險因素，本文對浙江省2020年1月17日—2月7日確診為COVID -19的糖尿病患者的臨床數據及流行病學特征進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年1月17日—2月7日浙江省確診為新型冠狀病毒肺炎的856例住院患者的臨床及流行病學資料，其中64例合并糖尿病，792例未合并糖尿病。

1.2 診斷標準及分型 所有患者均至少1次呼吸道標本(痰液或咽拭子)實時熒光RT-PCR檢測2019-nCoV核酸陽性，COVID -19患者的診斷標準及臨床分型參照《新型冠狀病毒肺炎的診斷及治療方案(第6版)》[10]。輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現(xiàn)。普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現(xiàn)。重型：符合下列任何一條，呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg。危重型：符合以下情況之一者，出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護病房(ICU)監(jiān)護治療。該研究得到了浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會的批準(編號IIT20200005C)。

1.3 數據采集 患者的流行病學、實驗室檢查、影像學檢查、臨床特征、治療方案以及預后均由定點收治醫(yī)院上報中國浙江衛(wèi)生健康委員會，數據由1名研究者錄入計算機數據庫，并由另外一名經驗豐富的臨床醫(yī)生核對。入院患者均接受相應的影像學檢查(胸片/CT)和常規(guī)呼吸道病毒篩除[包括副流感病毒、甲型流感病毒、腺病毒、SARS冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS)等]，病情隨訪至2020年2月7日。

1.4 相關定義 本研究將COVID -19病例分為重癥和普通病例，其中重癥病例包含重型及危重型患者，普通病例包含普通型及輕癥患者。本研究的終點結局是一個復合終點，包括由于病情的進展進入ICU監(jiān)護治療，出現(xiàn)呼吸衰竭需要機械通氣，休克及死亡。在統(tǒng)計終點事件時，只要達到以上任何一項標準即符合。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。對于呈正態(tài)分布的連續(xù)計量資料以均數±標準差表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數及四分位數(Q1～Q3)表示。分類變量以百分比(%)表示。符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用非參數檢驗(Mann-Whitney U檢驗)；分類變量采用卡方檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。在計算生存時間時，以首先達到終點事件的時間為準。在運用COX回歸模型時，對吸煙及性別因素進行調整，結果用風險比(HR)及95%置信區(qū)間(CI)進行表示。

2 結果

2.1 流行病學及臨床特征 856例COVID -19患者中共64例合并糖尿病。64例糖尿病患者中男性36例(56.3%)，女性28例(43.7%)；平均年齡(58.1±11.2)歲，高于非糖尿病患者(P<0.001)。64例糖尿病患者均為2型糖尿病，其中26例(40.6%)患者有過疫區(qū)接觸史，21例(32.8%)患者曾經與確診患者密切接觸，10例(15.6%)為家庭聚集性發(fā)病。在糖尿病患者中，46.9%的患者還合并高血壓，6.3%合并心臟病，4.7%合并慢性乙型肝炎及3.1%合并慢性腎病。入院時最常見的癥狀為發(fā)熱(89.1%)，其次是咳嗽(71.9%)、咳痰(39.1%) 及乏力(25.0%)。其中，合并糖尿病的患者較未合并糖尿病的患者更容易出現(xiàn)肌肉酸痛(P=0.047)。患者起病到確診中位時間為4(2～8)d。在糖尿病患者中，重癥病例占34.4%，而在非糖尿病患者中僅占16.7%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。入院時，93.8%的患者有影像學異常改變，多表現(xiàn)為以多發(fā)斑片/磨玻璃樣改變?yōu)橹鞯碾p側肺部感染。見表1。

表1 糖尿病與非糖尿病COVID -19患者的流行病學及臨床特征比較Table 1 Comparison of epidemiological and clinical characteristics between COVID -19 patients with and without DM

2.2 實驗室檢查 64例患者中有18例(28.1%)白細胞減少，13例(20.3%)淋巴細胞降低，25例(39.1%)清蛋白降低，9例(14.1%)鉀離子降低及26例(40.6%)鈉離子降低。糖尿病組與非糖尿病組的轉氨酶、肌酐、乳酸脫氫酶值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。糖尿病組中性粒細胞絕對值[3.27(2.43～5.00)]高于非糖尿病組[2.96(2.20～3.97)]；糖尿病組C反應蛋白(CRP)升高的比率高于非糖尿病組(73.4% VS 49.6%)；差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。見表2。

表2 糖尿病與非糖尿病COVID -19患者的實驗室檢查及治療比較Table 2 Comparison of laboratory examination and treatment between COVID -19 patients with and without DM

2.3 治療、轉歸及預后 64例糖尿病COVID -19患者均行抗病毒治療，發(fā)病到抗病毒治療的中位時間為4(2～7)d。常見的抗病毒方案包括干擾素聯(lián)合克力芝及阿比多爾(37.5%)、克力芝聯(lián)合阿比多爾(15.6%)、干擾素聯(lián)合克力芝(14.1%)。除了抗病毒治療外，51.6%的患者還使用了抗菌藥物，另外，分別有25.0%和18.8%的患者因病情需要使用了糖皮質激素及免疫球蛋白進行治療，其使用比例高于非糖尿病組患者。在住院期間，糖尿病組患者中出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的比率高于非糖尿病組(20.3% VS 8.7%)，其中1例(1.6%)患者因病情需要使用體外膜肺氧合(ECOM)。糖尿病組患者住院時間為18.5(13.8～25.0)d。有7例(10.9%)患者到達復合終點，相比于非糖尿病組患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.005)，7例患者均因病情需要行有創(chuàng)機械通氣并進入ICU，其中，有2(3.1%)例患者在治療期間發(fā)生休克。截至觀察日期，僅有1例患者死亡，見表3。納入時間因素后，與未合并糖尿病的患者相比，合并糖尿病的患者到達復合終點的風險顯著增高，見圖1。在調整了吸煙和性別因素后，合并糖尿病的患者到達復合終點的風險顯著高于非糖尿病組(HR=3.50，95%CI：1.51～8.11)。見表4。

表3 糖尿病組與非糖尿病組COVID -19患者的治療與轉歸Table 3 Treatment and prognosis of COVID -19 patients with and without DM

圖1 糖尿病與未合并糖尿病的COVID -19患者到達復合終點的累計風險比Figure 1 Cumulative risk ratio of reaching the composite endpoints of COVID -19 patients with and without DM

表4 合并與未合并糖尿病的COVID -19患者到達復合終點的風險比較Table 4 Comparison of the risk of reaching the composite endpoint between COVID -19 patients with and without DM

3 討論

本研究是一項大型多中心回顧性研究，是浙江省首次對于COVID -19合并糖尿病情況進行的全面性調查，能夠很好的代表中國中部地區(qū)新型冠狀病毒流行病學的情況。此項研究描述了COVID -19合并糖尿病患者的流行病學及臨床特征，并分析了糖尿病與COVID -19不良結局之間的關系，對臨床上COVID -19的診治及預防起著一定的作用?？偟膩碚f，本研究表明，合并糖尿病的COVID -19患者重癥病例比例高于未合并糖尿病組，糖尿病組患者更容易出現(xiàn)ARDS且有更多患者達到復合終點，差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。與最近一項新研究提出的糖尿病是COVID -19患者疾病進展及不良結局的危險因素相呼應[11-12]，另外，在目前已有的諸多相關報道中均表明，老齡COVID -19患者重癥化傾向高，并發(fā)癥多，是COVID -19不良結局的危險因素[13]，合并糖尿病COVID -19患者的年齡高于未合并糖尿病組患者(P<0.001)，且合并高血壓及心臟病的比例也高于未合并糖尿病組患者(P<0.01)，這些也許是促進合并糖尿病COVID -19患者病情進展的重要因素之一。

糖尿病是世界范圍內的主要健康問題，由于肥胖和人口老齡化，全球糖尿病負擔正在增加。糖尿病患者常存在免疫細胞減少、自然殺傷細胞活性降低等免疫功能異常，是各種感染發(fā)生的高危人群[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與未合并糖尿病的患者相比，合并糖尿病的COVID -19患者體內某些與炎癥相關的生物標志物的血清水平更高，如中性粒細胞、CRP，提示糖尿病患者發(fā)生感染的傾向更高。而之前的報道也表明，嗜中性粒細胞的增多與病毒入侵引起的細胞因子風暴有關[15]，因此，對于合并糖尿病的COVID -19患者，我們應該更加密切關注其病情變化，尤其對于高齡與糖尿病共存時，更加應該警惕嚴重不良事件的發(fā)生。

血糖控制不良與多種嚴重感染密切相關[16]，在住院期間，由于糖尿病患者病情較重，其糖皮質激素及免疫球蛋白的使用率顯著高于非糖尿病患者。糖皮質激素有著強大的抗炎作用，在重癥患者中短期使用有助于患者全身炎性反應的控制，可以減輕病毒感染引起的肺損傷和呼吸困難，但同時，使用糖皮質激素也會導致患者血糖的升高。肝臟在葡萄糖的合成與代謝中扮演著十分重要的角色，在新型冠狀病毒感染的過程中，部分患者可能出現(xiàn)肝損傷[17]。當肝細胞廣泛受到破壞后，其糖原合成及葡萄糖利用能力下降，患者體內血糖水平將進一步上升。而血糖水平升高是COVID -19非危重病例進展為危重病例/死亡的獨立危險因素[18]。研究[11]表明，合并糖尿病的COVID -19患者良好的血糖控制(3.9～10.0 mmol/L)可減少嚴重不良結局事件和死亡的發(fā)生。因此，血糖的控制在COVID -19的治療中也有著舉足輕重的地位。臨床上應高度重視合并糖尿病COVID -19患者的血糖管理。但本研究數據來源于多個中心，在疫情暴發(fā)初期，出于醫(yī)療資源緊張、定點隔離及轉院治療等各種原因，無法做到對每例糖尿病患者進行全程管理，部分患者無法獲得治療期間具體的血糖值變化，因而本文中未對血糖控制與結局間的關系進行探討。

綜上所述，本研究結果表明，糖尿病是COVID -19疾病進展及不良預后的危險因素，因此，對于COVID -19合并糖尿病的患者應更加密切關注其病情變化，在進行積極治療的同時，也應做好血糖控制和管理。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

致謝：感謝中國浙江省衛(wèi)生健康委員會對數據收集的協(xié)調及幫助！