王梓萌 向作林

對整個(gè)乳房進(jìn)行長達(dá)5周的放療加或不加1～2周的瘤床局部加量是早期乳腺癌保乳手術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［1］。但是，過大的照射面積和過長的照射周期可能會增加患者的治療負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力，甚至降低患者的治療意愿，不利于遠(yuǎn)期生存［2-3］。此外，多項(xiàng)研究［4-6］表明，保乳術(shù)后的局部復(fù)發(fā)大多發(fā)生在瘤床周圍。因此，加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）的概念被提出，即使用單次分割更高劑量的射線照射到瘤床周圍有限體積的乳房組織，而不是整個(gè)乳房，從而縮小照射面積，縮短治療時(shí)間。目前已有多項(xiàng)臨床研究針對不同的APBI技術(shù)進(jìn)行了療效和安全性等方面的評估，包括術(shù)中放療（intraoperative radiation therapy，IORT）、立體定向部分乳腺照射（stereotactic partial breast irradiation，SPBI）、無創(chuàng)圖像引導(dǎo)近距離乳腺放療（non-invasive image-guided breast brachytherapy，NIBB）、術(shù)前加速部分乳腺照射（preoperative accelerated partial breast irradiation，PAPBI）和質(zhì)子加速部分乳腺照射（proton accelerated partial breast irradiation）等，不同技術(shù)各具特點(diǎn)。本文將從APBI的照射技術(shù)、療效和安全性等方面進(jìn)行綜述。

1 APBI技術(shù)

1.1 近距離放療

1.1.1 組織間插植 組織間插植是一種多管的近距離放療，保乳術(shù)后在全身麻醉下將多根細(xì)針或?qū)Ч艽┻^瘤床，在瘤床及其外放1～2 cm的區(qū)域進(jìn)行一至數(shù)排置管。放療總劑量可以采用45～50 Gy的低劑量率或30～34 Gy的高劑量率［7-9］。但組織間插植操作和治療計(jì)劃復(fù)雜，廣泛應(yīng)用需要更多時(shí)間。

1.1.2 Mammosite Mammosite是一種單管球囊近距離放療裝置，有兩個(gè)內(nèi)腔，置入乳腺后由一個(gè)內(nèi)腔注入鹽水使球囊膨脹填充原瘤腔，經(jīng)另一個(gè)內(nèi)腔，在球囊的中心置入一個(gè)高劑量率放射源。常用的治療方法是34 Gy/10次，2 次/d［10］。Mammosite設(shè)備簡單、易于操作，但Mammosite是單導(dǎo)管，劑量分布不能根據(jù)手術(shù)腔的變化而變化，在瘤腔不規(guī)則或腫瘤接近乳腺邊緣時(shí)不適用。

1.2 外照射

目前早期乳癌保乳術(shù)后的APBI外照射技術(shù)主要有3D適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和電子線外照射。外照射在術(shù)后實(shí)施，可以參考完整的病理結(jié)果制定靶區(qū)范圍和劑量，并可使靶區(qū)劑量均勻分布，常用處方劑量為38.5 Gy/10次，每天2次［10-11］或30 Gy/5次，2天1次［12］。

2 APBI療效和安全性

近期共有7項(xiàng)比較早期乳腺癌保乳術(shù)后全乳腺放療（whole breast irradiation，WBI）和APBI的隨機(jī)對照研究（表1）。2013年西班牙一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對照研究比較了102例分別接受全乳照射或使用3D-CRT進(jìn)行APBI治療的早期乳腺癌保乳術(shù)后患者，5年的隨訪結(jié)果顯示兩組的局部復(fù)發(fā)率、生存率、美容效果和晚期皮膚毒性發(fā)生率均無明顯差異，但與WBI相比，APBI減少了對健康組織的急性副反應(yīng)和輻射劑量（P<0.01）［13］。同年，布達(dá)佩斯一項(xiàng)隨機(jī)研究中，130例患者接受全乳照射，128例患者接受組織插植部分乳腺照射，雖然APBI和WBI組的10年局部復(fù)發(fā)率（5.9%vs5.1%），10年總生存率（80%vs82%），癌癥特異性生存率（94%vs92%）和無病生存率（85%vs84%）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但APBI組顯示出了更優(yōu)良的美容效果（81%vs63%，P<0.01）［14］。之后該研究發(fā)布的20年長期隨訪結(jié)果也得出類似的結(jié)果［7］。意大利一項(xiàng)Ⅲ期研究將WBI與使用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的APBI進(jìn)行對比，520例患者隨機(jī)以1∶1分配到兩組，APBI組使用30 Gy/5次的處方劑量，5年和10年的隨訪結(jié)果顯示APBI和WBI組的局部復(fù)發(fā)率和生存率差異不大，其中10年局部復(fù)發(fā)率分別為2.5%和3.7%（P=0.40），但是APBI組在降低急性、晚期副反應(yīng)以及美容效果方面優(yōu)于WBI組［12，15］。GEC-ESTRO是一項(xiàng)非劣性研究（可接受的兩組復(fù)發(fā)率差別為3%），1 184例患者分別接受全乳照射和近距離放療，5年局部復(fù)發(fā)率（APBIvsWBI：1.44%vs0.92%，P=0.42）滿足非劣性標(biāo)準(zhǔn)，生存率（95.6%vs97.3%，P=0.11）、無病生存率（94.5%vs95.0%，P=0.79）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。同時(shí)，該研究隨后也發(fā)布了晚期毒副反應(yīng)和美容結(jié)局報(bào)告：在晚期2～3級皮膚副反應(yīng)方面，APBI組顯示出了更好的效果（10.7%vs6.9%，P=0.02）；美容效果方面則分別由醫(yī)師、護(hù)士、患者進(jìn)行評估，3種評價(jià)方法均顯示兩組的美容結(jié)局無顯著差異［9］。RAPID也是一項(xiàng)非劣性研究（可接受的兩組復(fù)發(fā)率差別為1.5%），2 135例患者分別接受全乳放療和3D適形APBI［11］。該研究中，8年同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)率（ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR）WBI組為2.8%，APBI組為3.0%，符合非劣性標(biāo)準(zhǔn)。但在晚期毒性和美容效果方面，RAPID取得了與其他研究相反的結(jié)果：相較于WBI組（142/1 065），晚期毒副反應(yīng)在APBI組更常見（346/1070，P<0.0001），美容并發(fā)癥也更常見。研究者認(rèn)為這可能與每天2次照射導(dǎo)致間隔時(shí)間不足以修復(fù)致死性損傷有關(guān)，而每天1次的照射方案值得探索。最新一項(xiàng)Ⅱ期研究［16］使用tomo-APBI對38.5 Gy/10次、每天1次的分割模式進(jìn)行了研究，在76個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中，2例患者出現(xiàn)同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)，局部控制率為99.4%；皮膚的急性毒性發(fā)生率為7.7%（1級）和0.6%（2級），晚期毒性發(fā)生率為4.4%（1級）和1.1%（2級），未發(fā)生3/4級毒性，僅有2%的患者和2%的醫(yī)師評估美容結(jié)局為中等或不良，提示每天1次的分割方案安全可行，但仍需要隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。NSABP B-39/RTOG 0413研究［10］是目前納入例數(shù)（4 216例）最多的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究。該研究采用等效性設(shè)計(jì)，符合等效性的標(biāo)準(zhǔn)是對于觀察到的危險(xiǎn)比（HR）、90%CI在0.667至1.500之間。在10年的中位隨訪時(shí)間中，WBI組的IBTR為3.9%，APBI組為4.6%（HR=1.22，90%CI：0.94～1.58）。盡管該結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)等效性，但兩組10年IBTR的絕對差異僅為0.7%，在臨床可接受范圍內(nèi)；兩組總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（91.3%vs90.6%，P=0.35），晚期毒性和美容結(jié)局亦無明顯差異。IMPORT研究納入了2 018例患者，分成3個(gè)治療隊(duì)列。然而，與其他研究不同的是，該研究者在WBI和APBI組采用了相同的劑量分割模式，均為40 Gy/15次，且兩組均采用場中調(diào)強(qiáng)放療。WBI組使用標(biāo)準(zhǔn)正切光束，而APBI組使用的正切光束，只是在長度上有所減少，寬度沒有變化。結(jié)果WBI組的5年局部復(fù)發(fā)率為1.1%（95%CI：0.5%～2.3%），APBI組為0.5%（95%CI：0.2%～1.4%）。滿足非劣性標(biāo)準(zhǔn)；且總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95.0%vs96.3%，P=0.693），但APBI相較WBI組可改善急性和晚期毒性，而美容效果方面差異不大［17］。

表1 WBI和APBI的隨機(jī)對照試驗(yàn)對比Tab.1 Randomized controlled trials comparing WBI and APBI

綜合以上7個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共10 433例患者入組。就局部控制而言，APBI與WBI相比，無劣勢，也無顯著的臨床差異，5～10年局部復(fù)發(fā)率的絕對差異在0.2%～0.8%之間。隨著這些臨床研究的結(jié)果公布，2017年ASTRO共識更新了APBI的適用人群：年齡≥50歲，腫瘤大小≤2 cm，切緣寬度≥2 mm，N0期，ER陽性，無脈管侵犯的早期乳腺癌，并且有條件納入低危乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（鉬靶篩查發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小≤2.5 cm，低中級別，切緣寬度≥3 mm）［18］。

3 新技術(shù)的應(yīng)用

3.1 IORT

術(shù)中放療雖然可以將治療時(shí)間縮短至1 d，但現(xiàn)有證據(jù)并不能證明術(shù)中放療在局部控制方面的優(yōu)勢。ELIOT研究納入了1 305例患者，IORT組患者瘤床接受術(shù)中單次劑量21 Gy的電子線照射，5年局部復(fù)發(fā)率顯著高于WBI組（4.4%vs0.4%，P<0.0001），而5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（96.8%vs96.9%，P=0.59）［19］。TARGIT-A研究［20］共納入3 451例患者，研究的主要終點(diǎn)為5年同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)率，IORT組采用直徑1.5～5.0 cm的球形施源器，給予瘤床50 kV的X線照射20～45 min，結(jié)果顯示5年IBTR仍顯著高于WBI組（3.3%vs1.3%，P=0.042），而乳腺癌相關(guān)死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.6%vs1.9%，P=0.56）。其中，2 298例術(shù)前隨機(jī)、術(shù)中放療和手術(shù)同時(shí)進(jìn)行的患者，APBI組和WBI組的5年局部復(fù)發(fā)率分別為2.11%和0.95%（P=0.28）［21］；1 153例術(shù)后隨機(jī)、在術(shù)后重新打開瘤床進(jìn)行術(shù)中放療的患者，APBI組和WBI組的5年局部復(fù)發(fā)率分別為3.96%和1.05%（P=0.052），提示術(shù)中放療與腫瘤切除手術(shù)同時(shí)進(jìn)行更有利于患者［22］。

3.2 SPBI

立體定向放射治療越來越多地應(yīng)用于體部腫瘤，通過與MR或CT等影像設(shè)備連接，將高劑量射線精準(zhǔn)的集中在腫瘤靶區(qū)內(nèi)［23］。LEE［24］和 MéSZáROS［25］等研究均應(yīng)用射波刀進(jìn)行SPBI，治療劑量分別為30 Gy/5次和20 Gy/4次，初步結(jié)果均表明使用射波刀進(jìn)行APBI治療早期乳腺癌安全可行，急性和晚期毒性較輕，并且具有良好的美容效果。RAHIMI等［26］進(jìn)行的Ⅰ期劑量提升試驗(yàn)采用30.0 Gy、32.5 Gy、35.0 Gy、37.5 Gy和40.0 Gy的5次分割模式研究美容效果的改變情況，結(jié)果表明5種劑量模式3年后的美容效果均未發(fā)生明顯惡化，基線和3年后的美容優(yōu)良比例分別為86.3%和89.8%，但是目前SPBI入組的例數(shù)較少，長期隨訪數(shù)據(jù)值得期待。

3.3 NIBB

NIBB通過位于外部并連接到乳房壓縮固定板的專用施源器，使用遠(yuǎn)程定位的后載192Ir高劑量率光源來放射。一項(xiàng)使用NIBB-APBI的Ⅱ期研究納入40例患者，照射劑量為34 Gy/10次，結(jié)果所有患者耐受性均良好，僅3%的患者出現(xiàn)3級急性皮膚反應(yīng)，未出現(xiàn)3級以上的晚期副反應(yīng)［27］。這項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)勢在于可以提供高度精確的治療，與同樣無創(chuàng)的外照射相比，可減少治療體積。然而由于術(shù)后瘤腔大小各異，并不是所有患者都適合這種乳房壓縮固定方式。

3.4 PAPBI

PAPBI目前雖然處在研究的早期階段，但現(xiàn)有研究表明這是一種可行的方法，手術(shù)并發(fā)癥少，美容效果也可觀［28-29］。BOSMA等［29］進(jìn)行的多中心Ⅱ期試驗(yàn)納入了60歲以上、浸潤性單灶乳腺非小葉腺癌133例，術(shù)前接受40 Gy/10次或30 Gy/5次的放療，放療結(jié)束6周后對病灶進(jìn)行保乳手術(shù)。在5年的隨訪時(shí)間內(nèi)，共18例術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥（14%），局部復(fù)發(fā)率為3%，77%（6個(gè)月）至82%（5年）的患者對其美容效果“滿意”或“非常滿意”。

3.5 質(zhì)子加速部分乳腺照射

質(zhì)子放療使用質(zhì)子束代替經(jīng)典的光子或X射線束，由于布拉格峰的存在，高劑量的輻射會在到達(dá)終點(diǎn)后陡然下降，降低了對遠(yuǎn)端健康組織的輻射影響，因此在乳腺照射時(shí)可以保護(hù)遠(yuǎn)端重要臟器如肺和心臟［30］。一項(xiàng)使用質(zhì)子加速部分乳腺照射的Ⅱ期試驗(yàn)采用34 Gy/10次，每天2次的分割劑量，中期結(jié)果顯示，1年和2年的局部控制率和生存率均為100%［31］。但目前質(zhì)子放療費(fèi)用昂貴，其推廣和應(yīng)用需要進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)

現(xiàn)有的研究表明，早期乳腺癌保乳術(shù)后APBI的局部控制與WBI相比，無劣勢也無顯著的臨床差異。但是總體上，APBI可以縮短治療時(shí)間、減輕治療壓力、降低對正常組織的輻射劑量，因此對于符合指南標(biāo)準(zhǔn)的患者來說，APBI也許是不錯(cuò)的替代選擇。目前針對中國人群尚無Ⅲ期APBI數(shù)據(jù)，治療時(shí)大多參照國外研究成果，選取低危早期乳腺癌患者。就技術(shù)選擇而言，目前為止，只有近距離放療和外照射放療的臨床試驗(yàn)有10年結(jié)果數(shù)據(jù)，其他照射技術(shù)如SPBI、NIBB、PAPBI和質(zhì)子加速部分乳腺照射等雖然展示了較好的應(yīng)用前景，但目前仍處于Ⅰ期或Ⅱ期試驗(yàn)階段，其臨床實(shí)際應(yīng)用還需要進(jìn)一步的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)。