張曉婷 鄧蘭，2 黃睿

急性T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-cell acute lym-phoblastic leukemia/lymphoma，T-ALL/LBL）是定向于T細(xì)胞系的淋巴母細(xì)胞惡性腫瘤，具有高度侵襲性。臨床上主要表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和造血功能衰竭，伴有中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少，常伴有縱隔腫物、中樞侵犯和淋巴結(jié)受累等髓外浸潤(rùn)表現(xiàn)。2008年版的WHO分類(lèi)將T-ALL和T-LBL定義為同一種疾病。2016年WHO分類(lèi)修訂增加了一個(gè)分類(lèi)，稱(chēng)為早期T細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia/lymphoma，ETP-ALL/LBL）［1］。在新診斷病例中，T-ALL/LBL 約占兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）病例的25%，占成人ALL病例的15%，且男性多于女性。在引入密集強(qiáng)化療后，兒童和成人T-ALL/LBL患者的治愈率分別達(dá)到了60%和80%以上［2］，但原發(fā)耐藥和難治復(fù)發(fā)患者預(yù)后仍較差［3］。面對(duì)這些挑戰(zhàn)，近年來(lái)許多研究致力于了解T-ALL/LBL的發(fā)病機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)毒性更小、效果更強(qiáng)、更加有針對(duì)性的藥物。本文將從T細(xì)胞的正常發(fā)育入手，針對(duì)與T-ALL/LBL發(fā)病相關(guān)的重要基因和信號(hào)通路及其在臨床應(yīng)用中的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 正常T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程

與其他造血系統(tǒng)不同，T細(xì)胞主要在胸腺中發(fā)育成熟。來(lái)自骨髓中定向分化為T(mén)細(xì)胞的祖細(xì)胞，在進(jìn)入胸腺被膜下但尚未到達(dá)胸腺皮質(zhì)前稱(chēng)為前胸腺（prethymic）淋巴細(xì)胞（Pre-T）。Pre-T進(jìn)入胸腺后稱(chēng)為胸腺細(xì)胞（thymocyte），成熟的胸腺細(xì)胞進(jìn)入外周血和外周淋巴后稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞。在Pre-T發(fā)展成為胸腺細(xì)胞的過(guò)程要經(jīng)過(guò)多種細(xì)胞因子的刺激及信號(hào)誘導(dǎo)。根據(jù)細(xì)胞表面的CD4和CD8表達(dá)情況，此階段的細(xì)胞可以再細(xì)分為CD4?和 CD8?的雙陰性（double negative，DN）細(xì)胞、CD4+和CD8+的雙陽(yáng)性（double positive，DP）細(xì)胞及CD4+或 CD8+的單陽(yáng)性（single positive，SP）細(xì)胞3個(gè)亞群。DN細(xì)胞根據(jù)CD25和CD44的表達(dá)情況分為4個(gè)分化階段細(xì)胞（DN1～4），其中DN1細(xì)胞（CD44+CD25?）可再根據(jù)CD117和CD24表達(dá)情況細(xì)分為5個(gè)亞群（DN1a～e），此DN1細(xì)胞具有異質(zhì)性，可以產(chǎn)生包括NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等［4］。DN2細(xì)胞（CD44+CD25+）通過(guò)皮層遷移開(kāi)始進(jìn)行由重組激活基因 1（recombination activating gene-1，RAG1）和RAG2基因介導(dǎo)的TCR-β、TCR-γ和TCR-δ基因片段重排［5］。而在整個(gè)DN3細(xì)胞（CD44?CD25+）期，由不變的Pre-Tα鏈和重組的TCR-β鏈開(kāi)始誘導(dǎo)非常高水平的神經(jīng)原位同源蛋白1（neurogenic locus notch homolog protein1，NOTCH1）和骨髓細(xì)胞致癌基因（cellular myelocytomatosis oncogene，MYC）信號(hào)通路表達(dá)，能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。NOTCH1和磷脂酰肌醇三激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信 號(hào) 通路 在DN4（CD44?CD25?）細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镈P細(xì)胞的過(guò)程中也起到至關(guān)重要的作用［6］。此后DN4細(xì)胞獲得能識(shí)別主要組織相容性復(fù)合物分子的能力，即陽(yáng)性選擇，從而成為DP細(xì)胞。DP細(xì)胞經(jīng)過(guò)陰性選擇后成為CD4+或CD8+的SP細(xì)胞，隨后離開(kāi)胸腺組織，形成外周淋巴細(xì)胞。

2 NOTCH1信號(hào)通路

2.1 NOTCH1/FBXW7信號(hào)通路

NOTCH1基因?qū)儆诟叨缺Ｊ氐腘OTCH基因家族，位于染色體9q34.3上，迄今為止至少發(fā)現(xiàn)了4種NOTCH受體蛋白（NOTCH1～4）和5種NOTCH配體蛋白，分別是Jagged1、Jagged2、DL1、DL2和 DL3［7］。NOTCH1基因編碼的NOTCH1蛋白是一種異源二聚體Ⅰ型糖蛋白，主要由3個(gè)部分組成：胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。胞外區(qū)由表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）樣重復(fù)序列、負(fù)調(diào)控區(qū)（negativeregulatoryregion，NRR）組成，其中NRR由3個(gè)富含半胱氨酸的Lin12-NOTCH重復(fù)序列（LIN-12/NOTCH repeats，LNRs）和1個(gè)異源二聚結(jié)構(gòu)域（heterodimerization domain，HD）組成；跨膜區(qū)域包括ADAM蛋白酶和γ-分泌酶作用位點(diǎn)；胞內(nèi)區(qū)域由脯氨酸/谷氨酸/絲氨酸/蘇氨酸富集基序（proline/glutamic acid/serine/threonine enriched motif，PEST）結(jié)構(gòu)域組成，主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生NOTCH1的活性成分，即NOTCH1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（intracellular domain of NOTCH1，ICN1）［8-9］。經(jīng)過(guò)一系列酶解反應(yīng)，最終NOTCH1的活性片段ICN1被釋放，并迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，促進(jìn)HES1、C-MYC、白細(xì)胞介素7受體α-鏈（interleukin 7 receptor α-chain，IL-7Rα）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）的靶基因轉(zhuǎn)錄。最后，激活的NOTCH1被F-BOX/WD重復(fù)蛋白7（F-box/WD repeat-containing protein 7，F(xiàn)BXW7）-Skp1-Cullin-F-box（SCF）復(fù)合物以靶向方式快速降解。FBXW7是E3泛素連接酶，可以識(shí)別ICN1的PEST，并介導(dǎo)細(xì)胞核中NOTCH1信號(hào)的終止［8，10-11］。NOTCH1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活是T-ALL發(fā)病的重要機(jī)制，見(jiàn)于34%～71%的T-ALL患者，主要有NOTCH1激活突變和FBXW7非激活突變兩種方式。NOTCH1突變的發(fā)生主要有兩種形式，第一種包括單個(gè)氨基酸替換和細(xì)胞外負(fù)調(diào)控區(qū)域的幀內(nèi)插入（NRR突變）以及近膜外區(qū)域的幀內(nèi)插入（JME突變）。最終突變引起的不依賴(lài)配體變化暴露了S2的切割位點(diǎn)，導(dǎo)致NOTCH1的轉(zhuǎn)錄活性形式ICN1的產(chǎn)生［12］。第二種包括無(wú)義突變或PEST域的短插入/缺失，與FBXW7和編碼細(xì)胞周期蛋白C（cyclinCencoding gene，CCNC）突變一樣，均延長(zhǎng)了ICN1的半衰期［12-14］。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，T-ALL患者在沒(méi)有PTEN基因突變的情況下，共存在NOTCH1和FBXW7基因突變被認(rèn)為與預(yù)后良好相關(guān)［15］。除NOTCH1或FBXW7基因突變外，在T-ALL患者中急性淋巴細(xì)胞白血病蛋白同系物1（T-cell acute leukemia protein 1，TAL1）癌蛋白可能通過(guò)上調(diào)miR-223而直接抑制FBXW7，導(dǎo)致NOTCH1信號(hào)激活［16］。miR-223在T-LBL中的表達(dá)也有報(bào)道，在NOTCH1基因突變型T-LBL患者中，miR-223表達(dá)升高的患者較miR-223低表達(dá)患者的無(wú)事件生存時(shí)間短，表明miR-223在T-LBL患者中預(yù)示預(yù)后不良［17］。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶抑制物可以有效阻斷NOTCH1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但同時(shí)具有胃腸道、皮膚和腺毒性，因此限制了其臨床應(yīng)用。有研究報(bào)道，γ-分泌酶復(fù)合物的早老素-1（presenilin-1，PSEN1）在T-ALL樣本中選擇性表達(dá)，使用選擇性PESN1抑制劑MRK-560處理T-ALL細(xì)胞系可以有效減少NOTCH1突變細(xì)胞，且未見(jiàn)相關(guān)腸道毒性，為靶向治療T-ALL提供了一種潛在的治療策略［18］?？傊?，NOTCH1相關(guān)信號(hào)通路廣泛存在于T-ALL/LBL患者中，且可通過(guò)不同方式被激活，并與預(yù)后分層相關(guān)；而PSEN1可通過(guò)阻斷NOTCH1信號(hào)通路發(fā)揮靶向治療T-ALL的作用。

2.2 NOTCH1/MYC信號(hào)通路

MYC致癌基因也稱(chēng)為C-MYC，主要編碼一種螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，廣泛參與多種基因表達(dá)控制、細(xì)胞周期調(diào)控，以及細(xì)胞代謝、核糖體生物發(fā)生和DNA復(fù)制等基因調(diào)控，與多種人體腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在早期T細(xì)胞發(fā)育中，MYC是NOTCH1和pre-TCR信號(hào)通路的下游靶基因，且NOTCH1可上調(diào)MYC蛋白表達(dá)。MYC蛋白的周期很短，與NOTCH1一樣，蛋白酶體降解對(duì)MYC的調(diào)節(jié)也由FBXW7介導(dǎo)［19-20］。Aurora激酶家族的Aurora B激酶（AURKB）可以通過(guò)抑制MYC的磷酸化過(guò)程而減少FBXW7介導(dǎo)的蛋白酶體降解［21］。此外，蛋白酪氨酸激酶4a3（protein tyrosine phospha-tase type 4a3，PRL3）是T-ALL中的一個(gè)合作致癌驅(qū)動(dòng)因子，常與MYC共擴(kuò)增，而PRL3也與MYC在轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)中啟動(dòng)早期發(fā)病的ALL［22］。NOTCH1基因通過(guò)控制MYC的一個(gè)超級(jí)強(qiáng)效的遠(yuǎn)程3'增強(qiáng)子——NOTCH1控制的MYC增強(qiáng)子（N-Me），與近端啟動(dòng)子相互作用，從而誘導(dǎo)無(wú)關(guān)定向的MYC表達(dá)［23］。還有研究［24］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NOTCH轉(zhuǎn)錄復(fù)合體結(jié)合位點(diǎn)附近的增強(qiáng)子結(jié)構(gòu)域被表觀遺傳沉默時(shí)，對(duì)NOTCH抑制劑耐藥的白血病細(xì)胞仍能表達(dá)MYC，且該MYC對(duì)含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，Brd4）的抑制劑高度敏感，且這種藥物敏感性隨MYC啟動(dòng)子與更多3'增強(qiáng)子結(jié)構(gòu)域的關(guān)聯(lián)而變化，表明這些結(jié)構(gòu)域的功能強(qiáng)烈依賴(lài)于Brd4，也說(shuō)明改變的長(zhǎng)程增強(qiáng)子活性可以影響靶向治療的耐藥性，也為在白血病治療中聯(lián)合靶向NOTCH和Brd4提供了研究基礎(chǔ)。

3 激酶信號(hào)通路

3.1 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

PI3K/AKT信號(hào)通路是人類(lèi)癌癥發(fā)生過(guò)程中最常被激活的級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，在細(xì)胞增殖、存活、凋亡、分化、遷移及代謝等各方面均發(fā)揮重要作用［25］。雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）是PI3K/ATK的下游效應(yīng)分子，可以調(diào)控細(xì)胞周期蛋白的合成，當(dāng)PI3K-AKT信號(hào)通路被激活時(shí)，mTOR被活化，從而促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行增殖，并抑制細(xì)胞凋亡。在正常T細(xì)胞中，PI3K-AKT級(jí)聯(lián)是NOTCH、IL-7和Pre-TCR的下游信號(hào)，能促進(jìn)DN3細(xì)胞轉(zhuǎn)化為DN4細(xì)胞［26］。PTEN是重要的抑癌基因，能負(fù)性調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路，最終抑制mTOR的生成，從而抑制細(xì)胞增殖［27］。在T-ALL患者中有10%～15%的患者存在PTEN基因丟失，通常由其7號(hào)外顯子突變所致，且與預(yù)后不良相關(guān)［28-29］。在兒童T-LBL患者中存在PTEN基因突變同樣被認(rèn)為與預(yù)后不良相關(guān)［30］。鑒于T-ALL發(fā)生中廣泛存在PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的組成性激活，因此該級(jí)聯(lián)信號(hào)也成為探索T-ALL治療的新靶點(diǎn)。例如，mTOR復(fù)合體1（mTOR complex 1，mTORC1）是哺乳動(dòng)物mTOR靶點(diǎn)的重要組成部分，雷帕霉素可以通過(guò)抑制mTORC1延長(zhǎng)T-ALL小鼠的生存時(shí)間，但雷帕霉素也能通過(guò)誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素耐藥導(dǎo)致治療失敗［31-32］。在一個(gè)由PTEN沉默丟失誘發(fā)的T-ALL小鼠模型中發(fā)現(xiàn)HSFI可以通過(guò)控制細(xì)胞的能量代謝，減少ATP生成，同時(shí)下調(diào)mTORC1下游靶蛋白（P70S6K和4E-BP）合成，從而抑制mTORC1的活性，特異性阻止T-ALL進(jìn)展［33］。但是，mTOR、PI3K和AKT之間存在前饋調(diào)節(jié)，抑制mTOR往往還會(huì)導(dǎo)致AKT信號(hào)過(guò)度激活［34］。在PI3K方面，PI3K轉(zhuǎn)錄抑制因子如IKAROS蛋白［35］在PI3K/ATK通路過(guò)度激活的T-ALL細(xì)胞系中顯示了抗T-ALL作用。此外，人參的有效成分20（S）-人參皂苷Rh2［20（S）-Ginsenoside Rh2，20（S）-GRh2］可以通過(guò)有效阻斷Jurkat細(xì)胞中的PI3K/AKT通路，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬，從而減輕白血病癥狀；同時(shí)20（S）-GRh2還能減少移植小鼠脾臟白細(xì)胞數(shù)量和CD3染色，表明其在體內(nèi)也對(duì)T-ALL有抗腫瘤作用，有望成為治療T-ALL的天然產(chǎn)物［36］。PI3K/AKT信號(hào)通路在細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的多個(gè)環(huán)節(jié)均有重要作用，雷帕霉素等通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR的組成性激活顯示了在治療T-ALL中的潛力。

3.2 IL-7R/JAK/STAT信號(hào)通路

白細(xì)胞介素7（interleukin-7，IL-7）是正常T細(xì)胞中的一種細(xì)胞因子，對(duì)T細(xì)胞的生存和發(fā)展至關(guān)重要。IL-7主要由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，但T-ALL細(xì)胞同時(shí)還可以通過(guò)自分泌的方式產(chǎn)生IL-7［37］。IL-7的受體IL-7R是由IL-7Rα（CD127）和γc（CD132）組成的二聚體，當(dāng)IL-7Rα或γc缺失時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，SCID）。IL-7和IL-7R結(jié)合時(shí)可誘導(dǎo)JAK3和JAK1的轉(zhuǎn)運(yùn)磷酸化，而磷酸化的JAKs進(jìn)一步募集和磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 5（signal transducer and activator of transcription 5，STAT5），而磷酸化的STAT5可轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)靶基因，如BCL-2家族的轉(zhuǎn)錄［38］。除了JAK/STAT通路外，IL-7還可以激活PI3K/AKT和RAS/MAPK通路［39］。例如，在T-ALL原始細(xì)胞中，IL-7通過(guò)下調(diào)周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑（p27kip1）和上調(diào)BCL-2，以PI3K/AKT依賴(lài)的方式促進(jìn)T-ALL細(xì)胞進(jìn)入增殖周期和活化［40-41］。IL-7R功能獲得性突變可見(jiàn)于10%的T-ALL患者，且存在IL-7R信號(hào)通路突變的成年T-ALL患者往往疾病進(jìn)展較緩慢，而且無(wú)法從異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)中獲益［42］。IL7R、JAK1和JAK3的類(lèi)似激活突變?cè)诖蠹s26%的成年T-LBL患者中被發(fā)現(xiàn)，目前考慮這些突變是T-LBL患者類(lèi)固醇耐藥的基礎(chǔ)［43-45］。蘆可替尼（Ruxolitinib）是一種JAK1和JAK2抑制劑，于2011年獲FDA批準(zhǔn)用于治療帶有JAK2 V617F點(diǎn)突變的MPNs［46］。蘆可替尼對(duì)JAK1/JAK2的抑制作用在存在或不存在JAK-STAT突變的ETP-ALL原發(fā)性異種移植患者體內(nèi)均顯示出了治療活性［47］。該研究用蘆可替尼單獨(dú)處理存在IL-7Rα突變的T-ALL細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可抑制配體的IL-7R/JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)聯(lián)用BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）可進(jìn)一步提高抗T-ALL的效果，這些研究結(jié)果說(shuō)明靶向IL-7R信號(hào)通路治療T-ALL具有巨大的潛力，存在IL-7突變的患者有望受益于JAK1和JAK2抑制劑。

3.3 RAS/MAPK信號(hào)通路

RAS是一種小的膜系GTP結(jié)合蛋白，包括Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源異構(gòu)體（H-RAS）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS病毒癌基因同源異構(gòu)體（N-RAS）和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源異構(gòu)體（K-RAS）三種類(lèi)型，可在多種細(xì)胞類(lèi)型中觸發(fā)生長(zhǎng)因子受體下游的MAPK和PI3K信號(hào)通路激活［48］，其中K-RAS和H-RAS經(jīng)典的MAPK信號(hào)通路激活可見(jiàn)于5%～10%的T-ALL中，且在ETP-ALL中尤其常見(jiàn)［49］。神經(jīng)纖維瘤1型基因（neurofibromatosis type 1，NF1）和蛋白酪氨酸磷酸酶11（protein tyrosine phosphatase N-11，Ptpn11）是RAS信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，其中在3%的T-ALL患者中發(fā)現(xiàn)了NF1（11q17）和PTPN11（12q22）基因缺失或突變［50-51］。此外，K-RAS、N-RAS以及Ptpn11基因突變?cè)趶?fù)發(fā)的T-ALL患者中更為常見(jiàn)，臨床上也發(fā)現(xiàn)其與早期疾病復(fù)發(fā)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及以及化療耐藥等高危特征相關(guān)［52-53］。還有研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)抑制RAS家族的GTPases信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響T-ALL細(xì)胞的黏附和遷移，從而減少T-ALL的組織侵襲［54］。一項(xiàng)使用基因測(cè)序分析復(fù)發(fā)ALL患者的研究中，對(duì)小鼠和人類(lèi)野生型和突變型RAS等基因白血病細(xì)胞的功能解剖顯示，表達(dá)RAS的突變淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)甲氨蝶呤耐藥性，但同時(shí)能改善對(duì)長(zhǎng)春新堿的反應(yīng)，顯示了RAS突變?cè)诨熋舾行院湍退幮则?qū)動(dòng)方面的雙重作用［53］。

4 表觀遺傳學(xué)

植物同源結(jié)構(gòu)域6（plant homeodomain 6，PHF6）是識(shí)別組蛋白甲基化標(biāo)記的表觀遺傳修飾劑。PHF6作為一種抑癌基因，主要編碼一個(gè)包含4個(gè)核定位信號(hào)和2個(gè)不完善的鋅指結(jié)構(gòu)域的植物同源結(jié)構(gòu)域因子。

現(xiàn)階段研究顯示PHF6突變與T-ALL/LBL預(yù)后分層及耐藥相關(guān)。PHF6發(fā)生失活突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致B?rjeson-Forssman-Lehmann綜合征，這是一種相對(duì)少見(jiàn)的X連鎖家族綜合征型智力遲緩［55］，可能代表一種腫瘤易感綜合征［56］。在兒童T-ALL患者中PHF6突變發(fā)生率為16%，在成人T-ALL患者中發(fā)生率為38%［57］。有趣的是，PHF6基因位于Xq26，但PHF6突變幾乎只在男性患者中發(fā)現(xiàn)，而這可能是由于來(lái)自男性細(xì)胞的X染色體基因突變率增加所致［57］。PHF6突變是T-ALL發(fā)生的早期事件，并驅(qū)動(dòng)造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）增強(qiáng)自我更新能力。研究發(fā)現(xiàn)，PHF6突變是一種復(fù)合突變，與NOTCH1、JAK1突變和SET-NUP214重排顯著相關(guān)［58］，當(dāng)同時(shí)存在NOTCH1和PHF6兩種突變時(shí)，患者的無(wú)病生存期縮短，預(yù)后不良［59］。也有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)存在PHF6突變對(duì)預(yù)后影響不大，但PHF6突變與成年T-LBL患者的良好預(yù)后相關(guān)［59-60］。此外，PHF6丟失還能使造血干細(xì)胞對(duì)NOTCH1誘導(dǎo)的致癌轉(zhuǎn)化更敏感［61］，并介導(dǎo)T-ALL對(duì)潑尼松龍耐藥［60］。

5 小結(jié)

T細(xì)胞的發(fā)育有賴(lài)于不同時(shí)期不同基因的正常表達(dá)，包括RAG1、NOTCH1和MYC等，然后以級(jí)聯(lián)放大的形式激活下游信號(hào)通路。T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中基因的異常表達(dá)可以促使T-ALL/LBL細(xì)胞產(chǎn)生，因此了解T-ALL/LBL中基因的分子學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)信號(hào)通路，包括NOTCH1相關(guān)信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路、IL-7R/JAK信號(hào)通路、RAS/MAPK信號(hào)通路的激活以及表觀遺傳學(xué)改變，能為制定更好的風(fēng)險(xiǎn)分層和靶向治療提供新方向。目前研究顯示，多種信號(hào)通路之間相互交叉和相互影響，提示從基因靶向治療入手時(shí)應(yīng)同時(shí)兼顧多方面影響。此外，當(dāng)前仍有許多未知的基因突變和信號(hào)通路的改變需要探究。盡管2008年版的WHO分類(lèi)將T-ALL和T-LBL定義為同一種疾病，但并未進(jìn)一步規(guī)范；且T-ALL與T-LBL在起病和疾病復(fù)發(fā)時(shí)存在不同表現(xiàn)等特點(diǎn)［62-64］，說(shuō)明T-LBL與T-ALL在分子遺傳學(xué)方面仍存在諸多不同，但目前尚無(wú)明確的基因證據(jù)證實(shí)，有待后續(xù)研究進(jìn)行補(bǔ)充。