王赫男 王亮

在目前的血液系統(tǒng)惡性腫瘤靶向治療中，直接刺激癌細(xì)胞線粒體凋亡途徑是一種新的治療策略。B細(xì)胞淋巴瘤因子2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）家族是細(xì)胞內(nèi)源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵凋亡因子，BCL-2家族蛋白功能缺失也是眾多血液系統(tǒng)惡性腫瘤的特征之一。BCL-2是目前主要研究的拮抗凋亡的抗腫瘤靶點(diǎn)，可在多種內(nèi)源和外源壓力下保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避凋亡，在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均呈不同程度高表達(dá)，其相應(yīng)靶點(diǎn)抑制劑也已有眾多臨床前及臨床研究［1］。維奈克拉（Venetoclax，ABT-199）是第一個(gè)上市的BCL-2選擇性抑制劑，目前主要被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）和急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）的治療。為了更好地理解這一新型治療策略的前景，本文就BCL-2抑制劑的作用機(jī)制、研發(fā)過程及其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的關(guān)鍵臨床研究數(shù)據(jù)作一簡要綜述。

1 BCL-2家族與血液系統(tǒng)惡性腫瘤

1.1 BCL-2蛋白家族及調(diào)控機(jī)制

BCL-2基因最早在濾泡性淋巴瘤（follicular lym-phoma，F(xiàn)L）t（14：18）染色體易位中被發(fā)現(xiàn)［2］，其致癌機(jī)制與早期發(fā)現(xiàn)的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）、髓細(xì)胞增生原癌基因（myelocytomatosis oncogene，MYC）等不同，不是通過促進(jìn)細(xì)胞增殖，而是通過抑制細(xì)胞凋亡使腫瘤細(xì)胞在沒有高增殖的情況下累積。BCL-2是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞凋亡有關(guān)的哺乳動(dòng)物基因，隨后引發(fā)了一系列關(guān)于凋亡的研究，并因此逐漸認(rèn)識(shí)到逃避細(xì)胞死亡是癌癥的重要標(biāo)志，也是許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤的重要特征。

BCL-2蛋白家族主要調(diào)控內(nèi)源性細(xì)胞凋亡過程，即調(diào)控線粒體/細(xì)胞色素c介導(dǎo)的凋亡通路。目前共發(fā)現(xiàn)了27個(gè)BCL-2家族蛋白成員，根據(jù)其功能可以分成拮抗和促進(jìn)細(xì)胞凋亡兩類［3］。拮抗細(xì)胞凋亡的蛋白共有6個(gè)，即BCL-XL、BCL-2、BCL-W、MCL-1、BCL-B和BFL-1，具有抑制凋亡通路作用［4］。促進(jìn)凋亡蛋白有兩類，一類是線粒體損傷的最終執(zhí)行者，即BAX和BAK。當(dāng)這兩者被激活時(shí)可以形成寡聚體而作用于線粒體外膜，線粒體外膜被破壞后，細(xì)胞色素c被釋放從而激活caspases完成凋亡過程。BCL-2及其他拮抗凋亡蛋白通過直接結(jié)合BAX和BAK起抑制凋亡作用。另一類促進(jìn)凋亡蛋白是BH3-only亞類，其中又分為激活子（包括BID、BIM，可直接活化BAX/BAK）以及敏感子（BAD、BIK、NOXA、HRK、PUMA 和 BMF等）。BH3-only蛋白也是BCL-2等拮抗凋亡蛋白的天然拮抗劑。BH3-only蛋白接受應(yīng)激信號(hào)刺激后（如DNA損傷、氧化應(yīng)激等），可以激活激活子，然后直接活化BAX/BAK，從而激活caspases級(jí)聯(lián)凋亡反應(yīng)，同時(shí)激活敏感子與抗凋亡蛋白競(jìng)爭性結(jié)合［5］。BCL-2蛋白家族調(diào)控內(nèi)源性細(xì)胞凋亡過程見圖1。

1.2 BCL-2家族拮抗凋亡蛋白在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)

拮抗和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的BCL-2家族蛋白之間的相互作用和動(dòng)態(tài)平衡決定著細(xì)胞的生死，細(xì)胞是否開始凋亡過程取決于細(xì)胞內(nèi)各種促進(jìn)和拮抗凋亡信號(hào)的整合，正常情況下細(xì)胞凋亡過程被嚴(yán)格調(diào)控，而這一過程在很多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中被破壞。在正常細(xì)胞中，BAX和BAK直接被BCL-2及其他相關(guān)蛋白抑制，而細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)如DNA受損誘發(fā)的TP53激活會(huì)促進(jìn)BH3-only蛋白激活，然后通過直接結(jié)合BCL-2與BAX/BAK結(jié)合的位點(diǎn)達(dá)到中和BCL-2蛋白的目的。而BH3-only蛋白功能丟失可破壞細(xì)胞凋亡調(diào)控過程。在CLL中，一種常見的抑制凋亡機(jī)制是TP53功能缺失（可能由于17號(hào)染色體長臂缺失，del（17p）或/和TP53基因突變?cè)斐桑?。在CLL、骨髓瘤、侵襲性淋巴瘤、B細(xì)胞ALL中，del（17p）與預(yù)后較差及DNA損傷類化療藥物耐藥相關(guān)，且TP53通路不能對(duì)細(xì)胞應(yīng)激有所反應(yīng)，從而降低BH3-only蛋白的表達(dá)和活性［6］。其他少見的機(jī)制包括基因突變、基因沉默等，這些同樣能造成BH3-only蛋白功能丟失，從而影響細(xì)胞對(duì)應(yīng)激信號(hào)的反應(yīng)［7］。BCL-2及相關(guān)拮抗凋亡蛋白過表達(dá)也可以破壞細(xì)胞凋亡調(diào)控過程，且過表達(dá)機(jī)制呈多樣性［8-16］，見表 1?？傊珺CL-2 幾乎在所有的CLL、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）和華氏巨球蛋白血癥中高表達(dá)，而在多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）中的表達(dá)水平差異較大。從機(jī)制上來說，拮抗細(xì)胞凋亡蛋白的高水平表達(dá)是細(xì)胞在應(yīng)激下適應(yīng)性反應(yīng)的結(jié)果，因此BCL-2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞可在細(xì)胞應(yīng)激下避免凋亡，理論上這些細(xì)胞應(yīng)該對(duì)BCL-2抑制劑高度敏感。

表1 部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤中BCL-2家族拮抗凋亡蛋白的表達(dá)情況Tab.1 The expression levels of BCL-2 family proteins in some hematological malignancies

2 BCL-2抑制劑的研發(fā)

BCL-2的功能可被BH3-only蛋白抑制，BH3-only蛋白結(jié)合BCL-2位點(diǎn)同時(shí)也是BAX與BCL-2的結(jié)合位點(diǎn)，因此一個(gè)合理的抗癌藥物設(shè)計(jì)思路便是設(shè)計(jì)BH3類似物（圖1），即通過模擬BH3-only蛋白與拮抗凋亡蛋白如BCL-2相結(jié)合，從而抑制BCL-2結(jié)合BAX/BAK的能力，達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的目的。目前已有多種根據(jù)這一原理設(shè)計(jì)的BCL-2抑制劑處在臨床前及臨床研究階段［1］。第一個(gè)BH3類似物是ABT-737，其與BCL-2、BCL-XL、BCL-W結(jié)合的親和性很高，而且在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)FL和CLL細(xì)胞有較好的殺傷作用，但因口服時(shí)生物利用率欠佳而停止研發(fā)［17］。Navitoclax（ABT-263）就此方面做出了改進(jìn)［18］，且在臨床前試驗(yàn)和早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)CLL和FL具有單藥抗腫瘤作用［19］，但因?qū)CL-XL具有抑制作用導(dǎo)致研發(fā)失敗。BCL-XL是血小板正常生存的關(guān)鍵因子［20］，但是Navitoclax會(huì)抑制BCL-XL，從而導(dǎo)致血小板凋亡，引發(fā)急性血小板減少，而且這一過程在用藥后48～72 h即可發(fā)生。雖然如此，研發(fā)過程中Navitoclax在復(fù)發(fā)難治CLL中獲得一定療效，部分緩解（partial response，PR）率約為35%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）約為25個(gè)月［21］。也正因?yàn)橐陨涎芯拷?jīng)驗(yàn)，學(xué)者們逐漸認(rèn)識(shí)到BCL-2特異性的BH3類似物可能成為一種新型的抗癌藥物，而維奈克拉正是在此背景下被研發(fā)出來。

3 維奈克拉：選擇性BCL-2抑制劑

維奈克拉是第一個(gè)BCL-2選擇性BH3類似物，也是目前該類型抗癌藥物唯一上市的。同Navitoclax一樣，大量臨床前數(shù)據(jù)表明，維奈克拉通過誘發(fā)凋亡過程殺死血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞，這一過程依賴于BAX/BAK，但其對(duì)BCL-2的親和性是BCL-XL和BCL-W的100倍以上，體外實(shí)驗(yàn)也證明血小板對(duì)維奈克拉相對(duì)耐受［22］。維奈克拉的第一個(gè)臨床試驗(yàn)［23］是在復(fù)發(fā)/難治CLL患者中進(jìn)行，患者服藥后8～24 h可觀察到劑量依賴性的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，第一次服藥后6 h及24 h時(shí)，外周CLL細(xì)胞可見caspases激活及細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸暴露，這也在體內(nèi)印證了維奈克拉的抗腫瘤機(jī)制是促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

維奈克拉自2011年6月起開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，2016年之后臨床試驗(yàn)數(shù)量逐漸增多?；贐CL-2在多種血液系統(tǒng)腫瘤中均有不同程度表達(dá)，維奈克拉也在多種血液系統(tǒng)腫瘤中開展單藥或聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)，目前已有數(shù)百個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.1 維奈克拉與CLL

BCL-2在所有CLL細(xì)胞中均高表達(dá)，且絕大多數(shù)CLL細(xì)胞依賴BCL-2生存。與此一致的是，維奈克拉單藥在大部分復(fù)發(fā)/難治CLL患者中有效，但完全緩解（complete remission，CR）率較低［23］。維奈克拉已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療成人CLL或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）。而維奈克拉單藥治療CLL/SLL的有效性主要基于3個(gè)單臂試驗(yàn)結(jié)果：M13-982 研究［24］（具有 del（17p）的 CLL，n=106，ORR=80%，CR+CRi=8%）；M12-175 研究［23］（經(jīng)治CLL/SLL，n=67，ORR=71%，CR+CRi=7%，PR 率為64%，有效人群中83%緩解持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月）；M14-032研究［25］（經(jīng)治CLL使用伊布替尼或Idelalisib后進(jìn)展患者，n=109，ORR=70%，CR+CRi=1%，PR=69%）。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)維奈克拉單藥反應(yīng)率獨(dú)立于CLL基因亞型，但是在多變量分析中發(fā)現(xiàn)，提示預(yù)后不良的基因標(biāo)志del（17p），TP53突變以及NOTCH1突變與疾病穩(wěn)定時(shí)間較短相關(guān)，而達(dá)到CR、在外周血或骨髓中測(cè)不到微小殘留病變（undetectable minimal residual disease，uMRD）的患者能獲得更長時(shí)間的緩解［26］。

研究還發(fā)現(xiàn)，相比維奈克拉單藥治療，聯(lián)合治療似乎能提高治療總反應(yīng)率。目前尚無臨床隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)比維奈克拉單藥與維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗或其他CD20單抗的療效差異，但在一些早期臨床試驗(yàn)中維奈克拉與利妥昔單抗聯(lián)用的CR率（51%）和uMRD率（57%，骨髓中）優(yōu)于單藥治療［27］。研究顯示，維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)/難治CLL患者中可顯著延長PFS，2年P(guān)FS可達(dá)85%，3年P(guān)FS為71%，且CLL患者不需要長期持續(xù)服用維奈克拉，在達(dá)到CR或uMRD的患者緩解持續(xù)時(shí)間很長［28-30］。這些研究推動(dòng)了有限療程維奈克拉與CD20單抗聯(lián)合治療的關(guān)鍵臨床研究進(jìn)展。如在復(fù)發(fā)/難治患者中，維奈克拉與利妥昔單抗聯(lián)合治療以及維奈克拉與奧比妥單抗聯(lián)合用于一線治療CLL的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示CR率（分別為27%和50%）和外周血uMRD率（分別62%和76%）均較高［31］。多項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)也表明（表2），在復(fù)發(fā)/難治CLL中，維奈克拉與利妥昔單抗聯(lián)用在有效性與藥物毒性方面均優(yōu)于與苯達(dá)莫司汀及或妥昔單抗聯(lián)用。在初治CLL患者中，作為一線用藥，維奈克拉與奧比妥單抗聯(lián)用在PFS方面優(yōu)于苯丁酸氮芥與奧比妥單抗聯(lián)用方案，但毒副作用相當(dāng)，因此這兩種用藥方案在多個(gè)地區(qū)也已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前有較多臨床試驗(yàn)（表2）在研究維奈克拉與伊布替尼及其他BTK抑制劑和/或包含CD20單抗聯(lián)合用藥方案，初步數(shù)據(jù)表明伊布替尼和維奈克拉聯(lián)合方案具有較高的CR率（51%～74%），但反應(yīng)率和藥物安全性尚缺乏結(jié)果。還需要指出的是，目前維奈克拉的最佳使用療程尚未達(dá)成一致，是選擇目前推薦的固定療程還是應(yīng)該隨著治療反應(yīng)評(píng)估而改變，仍未有定論。與之相關(guān)的問題還有縮短療程是否有助于減少疾病進(jìn)展時(shí)腫瘤耐藥的發(fā)生，假如能減緩耐藥，那么在結(jié)束療程后，若疾病復(fù)發(fā)可以再次使用維奈克拉治療。

3.2 維奈克拉與AML

BCL-2在AML中的表達(dá)具有異質(zhì)性，體外實(shí)驗(yàn)中僅有一小部分樣本對(duì)維奈克拉敏感［32-33］，臨床試驗(yàn)也得出類似結(jié)果。在Ⅰ期維奈克拉單藥治療復(fù)發(fā)/難治AML患者研究中，只有一小部分患者的原始細(xì)胞明顯減少，僅19%達(dá)到CR/CRi且中位PFS很短［34］。這些數(shù)據(jù)表明維奈克拉對(duì)AML的作用并不像對(duì)CLL一樣能精確打擊腫瘤細(xì)胞，而是通過凋亡機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤作用，其作用機(jī)制可能更復(fù)雜。因此，在使用維奈克拉治療AML中，聯(lián)合其他藥物至關(guān)重要。第一批研究的聯(lián)合用藥包括低劑量阿糖胞苷，去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱。在復(fù)發(fā)/難治AML中，聯(lián)合用藥的CR/CRi率高于單藥治療［35-36］。根據(jù)早期臨床研究結(jié)果，維奈克拉聯(lián)合低劑量阿糖胞苷、阿扎胞苷或地西他濱已被美國FDA批準(zhǔn)作為治療老年或不適合化療AML患者的一線療法，且已在Ⅲ期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中被證實(shí)［37］。在75歲以上或不適合誘導(dǎo)化療的初治或經(jīng)治（部分曾用去甲基化藥物）AML患者中，低劑量阿糖胞苷基礎(chǔ)上增加維奈克拉可提高OS和無事件存活率，CR率在維奈克拉聯(lián)合治療中也明顯提高［38］。在同樣患者群中，在阿扎胞苷基礎(chǔ)上增加維奈克拉也能可提高OS及EFS［39］。在這兩項(xiàng)研究中，中位OS均可提高4～5個(gè)月，且既往AML中的預(yù)后標(biāo)志同樣適用于維奈克拉為基礎(chǔ)的治療方案?？傊?，目前研究的熱點(diǎn)集中關(guān)注維奈克拉能否在適合誘導(dǎo)化療的AML患者一線治療中具有地位。從機(jī)制上，維奈克拉在體外可誘導(dǎo)粒系祖細(xì)胞凋亡，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明維奈克拉會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏，因此一線治療中加入維奈克拉會(huì)有嚴(yán)重的額外骨髓抑制作用，其用藥時(shí)間也尚未有公論。

3.3 維奈克拉與淋巴瘤

維奈克拉在淋巴瘤的治療中具有很大潛力，但BCL-2在不同淋巴瘤類型中表達(dá)差異較大，BCL-2過表達(dá)機(jī)制也不同，維奈克拉對(duì)不同類型淋巴瘤的治療效果差異也很大。目前B細(xì)胞淋巴瘤中部分維奈克拉單藥及聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果（表2）顯示，維奈克拉單藥治療效果不佳，但與BTK抑制劑等聯(lián)合治療具有協(xié)同作用。其中，在FL中BCL-2表達(dá)水平很高，但維奈克拉單藥治療的反應(yīng)率很低［40］，維奈克拉與苯達(dá)莫司汀/利妥昔單抗聯(lián)用反應(yīng)率也不理想［41］，這一矛盾的原因尚不清楚。MCL對(duì)BCL-2抑制劑單藥敏感，在復(fù)發(fā)/難治患者中具有75%的反應(yīng)率；而維奈克拉與伊布替尼聯(lián)用具有疊加效應(yīng)，70%以上的患者達(dá)到CR，復(fù)查PET-CT提示病灶消失；30個(gè)月后，74%的維奈克拉有效患者未見復(fù)發(fā)，而且不需要長期服用藥物維持［40，42］。此外，維奈克拉與奧比妥單抗、伊布替尼聯(lián)用也取得了較好的試驗(yàn)結(jié)果［43］。在DLBCL中BCL-2表達(dá)具有高度異質(zhì)性，因此維奈克拉單藥治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者效果不佳（ORR=18%，CR=12%，mPFS=1月）［40］，但維奈克拉與BTK抑制劑伊布替尼、R-CHOP方案及放療聯(lián)用具有協(xié)同效用［44］。

3.4 維奈克拉與MM

MM細(xì)胞大多表達(dá)高水平BCL-2，正常漿細(xì)胞也表達(dá)BCL-2。臨床試驗(yàn)（表2）顯示，維奈克拉單藥有效很大程度上局限于t（11∶14）類型患者［45-47］，這與臨床前數(shù)據(jù)一致，即該亞型中BCL-2表達(dá)水平最高［48］。在一些非t（11∶14）類型但BCL-2/BCL-XL表達(dá)較高的MM患者中，同樣可以看到維奈克拉的療效。此外，維奈克拉聯(lián)合用藥時(shí)反應(yīng)率和CR率更高［46］。但維奈克拉聯(lián)合硼替佐米、地塞米松的療法在非t（11∶14）或BCL-2/BCL-XL表達(dá)較高的MM患者中的安全性具有爭議［49-50］。而相對(duì)BCL-2抑制劑，MCL-1抑制劑可能對(duì)更多MM患者有效，目前正在進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)［51］。

表2 維奈克拉在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的代表性臨床試驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Representative clinical trial results of Venetoclax in hematologic malignancies

3.5 維奈克拉與骨髓增生異常綜合征

BCL-2在高危型骨髓增生異常綜合征（myelodys-plastic syndromes，MDS）患者中過表達(dá)，體外實(shí)驗(yàn)表明抑制BCL-2可誘導(dǎo)MDS祖細(xì)胞凋亡［56-57］。目前去甲基化治療是高危MDS患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，大約50%的患者有效，但是大多患者會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展。維奈克拉在MDS中的研究方案與AML類似，目前維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物方案在初治及復(fù)發(fā)/難治MDS中的療效正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)［58］。真實(shí)世界回顧性研究顯示，44例復(fù)發(fā)/難治MDS患者中，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱方案總反應(yīng)率為59%，中位起效時(shí)間為1.6個(gè)月，中位OS為19.5個(gè)月［59］。

4 其他BCL-2抑制劑

除維奈克拉外，目前有十余種新型BCL-2抑制劑正在進(jìn)行臨床前研究，對(duì)多種BCL-2陽性腫瘤的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。S55746、APG-2575是其中的佼佼者。S55746目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，在成人復(fù)發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，nHL）中單藥治療的安全性及耐受性良好，初步證據(jù)表明其在多種nHL中均發(fā)揮作用，尤其在DLBCL中具有良好反應(yīng)［60］。APG-2575是第一個(gè)在我國進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的BCL-2抑制劑，作為單藥或聯(lián)合療法，目前在全球范圍內(nèi)有9項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，已獲得4項(xiàng)FDA孤兒藥認(rèn)證，適應(yīng)證分別為CLL、MM、華氏巨球蛋白血癥及AML。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示中，APG-2575與BTK抑制劑或p53抑制劑聯(lián)用在DLBCL中具有協(xié)同效應(yīng)，能夠顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果，延長生存時(shí)間［61］。APG-2575在復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL的早期臨床療效也十分理想，15例復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL患者中有12例獲得PR，ORR約為80%；安全性方面，1 200 mg用藥劑量也未觀察到劑量限制毒性，無腫瘤溶解綜合征發(fā)生［62］。

5 小結(jié)與展望

作為BCL-2抑制劑中第一個(gè)獲批的抗腫瘤藥物，維奈克拉在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均有良好的療效，這些臨床試驗(yàn)的用藥經(jīng)驗(yàn)有助于今后同類型藥物的進(jìn)一步開發(fā)。維奈克拉主要有以下特點(diǎn)：⑴維奈克拉具有細(xì)胞毒性，可以迅速殺死對(duì)其敏感的細(xì)胞，通常發(fā)生在第一次用藥之后數(shù)小時(shí)內(nèi)。⑵有關(guān)CLL、AML及淋巴瘤研究均表明，使用維奈克拉后達(dá)到CR的患者能獲得更長的緩解時(shí)間。⑶為了達(dá)到最好的治療效果，維奈克拉與其他藥物聯(lián)用必不可少，目前已證明維奈克拉可與多種不同類型的藥物聯(lián)用。⑷對(duì)維奈克拉敏感的腫瘤中，凋亡調(diào)節(jié)因子的遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)改變可能會(huì)引起繼發(fā)的臨床耐藥，比如BCL-2突變可能引起維奈克拉與之結(jié)合減少，而這可能是導(dǎo)致長期維奈克拉治療CLL患者晚期復(fù)發(fā)的主要原因，另外一些機(jī)制包括MCL-1過表達(dá)或BCL-XL表達(dá)上調(diào)，這些機(jī)制在CLL及MCL中已有報(bào)道?？傊?，目前針對(duì)BCL-2抑制劑的基礎(chǔ)和臨床研究方興未艾，多種同類型藥物正在研發(fā)中，在不同血液系統(tǒng)惡性腫瘤中這些新型BCL-2抑制劑與其他抗腫瘤藥物或RNA/DNA抑制劑聯(lián)用的療效，以及維奈克拉在不同血液系統(tǒng)腫瘤中的治療地位、藥物聯(lián)用方案、使用時(shí)間及耐藥機(jī)制等值得進(jìn)一步研究。