陳慶狀，肖曉丹△

(廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院, 廣東 廣州 510800)

隨著老齡化的加劇，從1990年到2017年，中國(guó)糖尿病疾病的病死率由第19位升至第8位。據(jù)估計(jì)，中國(guó)有1.339億成人糖尿病患者，占全球糖尿病患者的24%，已經(jīng)是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家。此外，2017年中國(guó)與糖尿病相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用為1100億美元[1]。嚴(yán)重危害人民群眾的身心健康及生活質(zhì)量，加重國(guó)家醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，臨床上如何合理地使用降糖藥顯得至關(guān)重要。

眾所周知，糖尿病是一種進(jìn)展性的慢性疾病，隨著病情的進(jìn)展，往往需要多種口服降糖藥(oral antidiabetic drug，OAD)聯(lián)合使用以便獲取更好的血糖控制目標(biāo)[2]。然而，對(duì)于如何選擇OAD聯(lián)合用藥方案至今為止尚未有明確的定論。并且，越來越多類型的OAD被研發(fā)并投入到臨床使用，目前在臨床上常用的OAD有7個(gè)類型，管理2型糖尿病(T2DM)藥物治療的復(fù)雜性也隨之增加[2]。因此，我們有必要對(duì)OAD的使用情況進(jìn)行回顧性分析，得出聯(lián)合用藥規(guī)律，為臨床科學(xué)合理地使用降糖藥提供參考。

1 資料與方法

利用醫(yī)院His系統(tǒng)，導(dǎo)出2018-2020年診斷包含“2型糖尿病”“非胰島素依賴性糖尿病”字段的所有處方信息，并剔除藥品名稱包含“胰島素”的處方。處方信息主要包括“患者姓名”“性別”“處方時(shí)間”“年齡”“藥品名稱”。

2 結(jié)果

2.1 2018-2020年門診OAD種類

從表1中看到，2018-2020年門診使用OAD共6個(gè)藥理類型，品種數(shù)共12個(gè)。使用人次占比前三分別是胰島素促泌劑(35.92%)、雙胍類(27.50%)和AGI(22.25%)，顯著高于其他三個(gè)類型OAD。

表1 2018-2020年門診OAD種類及使用人次

2.2 2018-2020年門診T2DM患者年齡和性別構(gòu)成情況

從表2中看到，除≥65歲年齡段女性T2DM病例數(shù)略多于男性外，其他所有年齡段的男性都大于女性，并且男性T2DM總的病例數(shù)大于女性。另外，無論男性還是女性，中老年人(≥45歲)的病例數(shù)都占據(jù)絕大多數(shù)(男性91.32%，女性93.88%)。

表2 2018-2020年門診T2DM患者年齡和性別組成情況[n (%)]

2.3 2018-2020年門診T2DM的OAD聯(lián)合用藥方案

門診T2DM患者單藥治療總?cè)藬?shù)為32147。使用人數(shù)前三為：二甲雙胍(11515)>胰島素促泌劑(9805)>AGI(8738)，占總?cè)藬?shù)約93.5%，其中以二甲雙胍治療人數(shù)最多。

在二聯(lián)用藥方面，總的使用人數(shù)為48589。排名前三分別是：二甲雙胍+胰島素促泌劑(19279)、胰島素促泌劑+AGI(12259)以及二甲雙胍+AGI(5401)。二甲雙胍、胰島素促泌劑和AGI三者是二聯(lián)方案的主要用藥。

三聯(lián)用藥方案總?cè)藬?shù)為14465，以二甲雙胍+胰島素促泌劑+AGI最為常見(7218)。其他三聯(lián)方案較為少見。

四聯(lián)用藥方案總?cè)藬?shù)為1107，較為常用的方案是二甲雙胍+胰島素促泌劑+AGI+TZDs四聯(lián)方案(830)，其他四聯(lián)方案較少使用。

五聯(lián)用藥方案總?cè)藬?shù)為7，其中二甲雙胍+胰島素促泌劑+AGI+TZDs+DPP-4i方案使用人數(shù)為4，二甲雙胍+胰島素促泌劑+AGI+DPP-4i+SGLT2i方案的人數(shù)為3。

3 討論

對(duì)于初診的T2DM患者，在生活方式控制不理想的情況下建議開始藥物治療。中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)[3]和許多國(guó)際組織制定的主要糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。另外，如果二甲雙胍不耐受或存在禁忌癥，則可選擇胰島素促泌劑或AGI作為單藥治療用藥。本研究回顧性分析某院2018-2020年的OAD處方信息發(fā)現(xiàn)，在單藥治療方案中二甲雙胍的使用患者人次最多，其次分別是胰島素促泌劑和AGI。提示某院門診OAD單藥治療方案的選擇上具有較高的合理性。

T2DM隨著病情的進(jìn)展，往往需要采用多種OAD聯(lián)合使用才能更好地控制血糖水平。目前對(duì)于如何選擇聯(lián)合OAD方案尚未有明確的指導(dǎo)。但無論選擇何種聯(lián)合OAD方案，都應(yīng)遵循的原則是：①降糖藥物機(jī)制上具有互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)；②低血糖風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)最小化；③優(yōu)先選擇具有心血管獲益的藥物；④對(duì)超重或肥胖型T2DM患者避免使用有增加體重風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

本研究中提示，某院二聯(lián)用藥患者人數(shù)為48589，在所有聯(lián)合用藥方案中最為常用。其中又以二甲雙胍聯(lián)合胰島素促泌劑二聯(lián)方案最為常見。眾所周知，T2DM主要表現(xiàn)為兩個(gè)病理特征，分別是胰島素抵抗和胰島素分泌不足。二甲雙胍主要藥理機(jī)制是減少肝糖原的分解及改善胰島素抵抗，而促泌劑是通過促使胰腺β細(xì)胞分泌胰島素[4]，兩者聯(lián)合使用，即可改善外周組織對(duì)胰島素的抵抗，又可補(bǔ)充胰島素分泌的不足。另外，英國(guó)UKPDS研究提示二甲雙胍對(duì)超重或肥胖型T2DM患者具有心血管獲益[5-6]。然而，研究提示，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類雖然可明顯降低HbA1C1.5%，但可增加平均體重0.8kg。因此，該二聯(lián)用藥方案適合于年輕、初診、具有較好胰島功能的非肥胖T2DM患者[7]。某院胰島素促泌劑+AGI方案使用率為25.23%，作為主要的二聯(lián)方案，促泌劑可促進(jìn)胰島素的分泌，AGI可降低餐后腸道對(duì)碳水化合物的吸收，具有機(jī)制互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)。聯(lián)合使用可兼顧空腹及餐后血糖的控制。對(duì)于血糖波動(dòng)較大、餐后血糖升高為主的T2DM患者較為適合[8]。另外，二甲雙胍+AGI方案使用率為11.12%，二甲雙胍與AGI聯(lián)合可同時(shí)控制空腹和餐后血糖，并可減輕患者體重，且具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的優(yōu)勢(shì)，適合血糖波動(dòng)大、餐后血糖升高為主或者經(jīng)常發(fā)生低血糖的肥胖型T2DM患者[7]。

臨床常用的三聯(lián)方案是二甲雙胍+胰島素促泌劑+AGI，使用人次為7218。這三種藥物具有較好的藥理機(jī)制互補(bǔ)性。但有研究顯示，目前臨床常用的三聯(lián)用藥方案在控制血糖方面療效沒有顯著性差異，只是在不良反應(yīng)表現(xiàn)方面有所差異[9]。另外，不難看出，該院四聯(lián)及五聯(lián)治療方案使用人次數(shù)非常少，分別是1107和7。2017年版中國(guó)T2DM指南提出，三種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療后，如血糖仍然不達(dá)標(biāo)時(shí)，則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療。而從服藥依從性、藥物不良反應(yīng)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)以及臨床獲益等方面考慮，一般不推薦使用三種以上OAD聯(lián)合使用。

該院以TZDs、DPP-4i以及SGLT2i混合搭配的二聯(lián)方案較為少見，可能的原因有：①TZDs有水鈉潴留作用，增加充血性心力衰竭和骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于有心血管疾病、絕經(jīng)女性等老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[10-11]。而該院的T2DM患者人群以中老年人占絕大多數(shù)，中老年人是心血管疾病患病高發(fā)群體，故TZDs的使用較為受限；②DPP-4i以及SGLT2i屬于新型OAD，臨床使用經(jīng)驗(yàn)優(yōu)先，無論醫(yī)生還是患者認(rèn)可度尚低、價(jià)格昂貴。③該院分別在2019和2020年才引進(jìn)DPP-4i以及SGLT2i，導(dǎo)致該藥處方量較少。

綜上所述，該院T2DM患者以二聯(lián)方案使用患者人次最多，其次分別是單藥和三聯(lián)方案。并且是以二甲雙胍、胰島素促泌劑以及AGI頻次最高，而新型降糖藥如DPP-4i以及SGLT2i使用頻次非常低。但無論采用何種聯(lián)合用藥方案，生活方式干預(yù)都應(yīng)始終貫穿整個(gè)糖尿病治療過程，并且需要綜合評(píng)估患者病程、年齡、體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、血糖控制目標(biāo)、用藥依從性、并發(fā)疾病、經(jīng)濟(jì)效益比等來制定個(gè)體化用藥方案。這樣才能給患者帶來更多的身心健康獲益。