董彬，黃秀貞，劉志華，李穎，王祥生，王建明

濟(jì)寧市中醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272037

腎臟纖維化以細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞外的聚積為病理表現(xiàn)，致腎小球、腎小管間質(zhì)功能喪失，最終導(dǎo)致患者腎臟功能不可逆的損傷［1］。延緩并改善腎纖維化對(duì)防治終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）具有重要意義［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，二黃益腎湯在提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期、延緩腎功能進(jìn)展及腎臟纖維化等方面具有優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有2－4期慢性腎臟?。╟hronnic kidney disease，CKD）氣虛濕瘀證病例均為2018年2月至2019年2月濟(jì)寧市中醫(yī)院腎內(nèi)科門診和住院患者，共120例，中醫(yī)辨證均為氣虛濕瘀證，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各60例。對(duì)照組男38例，女22例；年齡18～75（40.8±9.9）歲；病程（32.0±11.0）月。治療組男35例，女25例；年齡16～73歲（42.1±10.9）歲；病程（30.1±10.2）月。兩組患者病程、年齡等資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2－4期CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)［4］參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年）中氣虛濕瘀證標(biāo)準(zhǔn)：①主癥：腰膝酸軟，倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆；②次癥：脘腹脹滿，面色晦暗，肢體困重；③舌象：舌淡有齒痕，苔白膩；或舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈澀，具備主癥3項(xiàng)，次癥3項(xiàng)以上，參照舌苔脈象可確定診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75歲；③配合研究。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①合并嚴(yán)重原發(fā)性疾?。虎谘◆笥?07μmol·L－1或腎臟替代患者；③妊娠、哺乳期婦女。

1.5 治療方法常規(guī)治療：囑患者適量運(yùn)動(dòng)，避免勞累及感冒，低鹽低脂飲食，蛋白質(zhì)每日攝入量為0.4～0.6 g·kg－1·d－1，血壓高者積極控制血壓，血脂高者服用降脂藥物。

1.5.1 對(duì)照組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尿毒清顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20073256），溫水沖服，每日4次。

1.5.2 治療組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用二黃益腎湯口服，藥物組成：黃芪15 g，大黃10 g，麩炒白術(shù)15 g，白花蛇舌草20 g，淫羊藿15 g，六月雪30 g，莪術(shù)15 g，石韋40 g，丹參40 g，砂仁12 g。日1劑，水煎400 mL，分2次溫服。

兩組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，1個(gè)療程后判定療效。

1.6 觀察指標(biāo)分別于治療前后檢測(cè)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、胱抑素C（cystatin－C、Cys）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑－1（matrix metalloproteinase inhibitor－1，CTIMP－1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1（transforming growth factor－β1，TGF－β1）、Ⅳ型膠原（collagen IV，CⅣ）、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factorα，TNF－α）、白細(xì)胞介素－6（interleukin－6，IL－6）、C反應(yīng)蛋白（c－reactive protein，CRP）等指標(biāo)。主要癥狀評(píng)價(jià)：對(duì)倦怠乏力、腰膝酸軟、食少納呆、惡心、嘔吐、大便干結(jié)、夜尿清長(zhǎng)、水腫、舌、脈象等進(jìn)行觀察。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］，緩解：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分較治療前下降≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分較治療前下降≥70%但＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分較治療前下降≥30%但＜70%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

有效率＝（緩解＋顯效＋有效）／n×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組內(nèi)計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)。等級(jí)資料分析比較用Ridit分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎臟病患者臨床療效比較對(duì)照組和治療組有效率分別為86.7%和95.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組CKD患者臨床療效比較 例

2.2 兩組CKD患者治療前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比較兩組患者治療前eGFR、BUN、Scr、CysC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CKD患者治療前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比較 （±s）

表2 兩組CKD患者治療前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時(shí)間 eGFR（mL·min－1） Scr（c／μmol·L－1） BUN（c／mmol·L－1） CysC（ρ／mg·L－1）對(duì)照組 60 治療前 26.30±1.20 495.56±60.74 25.80±5.64 8.33±1.25 60 治療后 35.62±1.35* 450.13±59.62* 21.49±4.96* 6.23±1.26*治療組 60 治療前 34.25±1.23 487.02±62.54 25.67±4.98 9.71±1.23 60 治療后 40.35±1.27*＃ 401.87±61.22*＃ 14.36±6.50*＃ 5.25±1.75*＃

2.3 兩組CKD患者治療前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比較兩組患者治療前TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組CKD患者治療前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比較 （±s）

表3 兩組CKD患者治療前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時(shí)間TGF－β1（ρ／μg·L－1）CIV（ρ／μg·L－1）TIMP－1（ρ／μg·L－1）IL－6（ρ／ng·L－1） CRP（ρ／mg·L－1）TNF－α（ρ／μg·L－1）對(duì)照組60治療前 499.70±61.69 23.68±5.55 8.11±1.33 191.44±6 6.31 10.45±4.23 8.92±1.51 60治療后 452.13±54.62* 20.88±4.86* 6.20±1.25* 145.48±59.21* 8.11±5.23* 6.22±1.65*治療組60治療前 494.92±70.81 22.67±5.78 9.51±1.26 199.76±64.23 12.56±5.46 9.33±1.22 60治療后 411.87±54.51*＃ 17.32±6.54*＃ 5.15±1.75*＃ 123.45±53.21*＃ 9.27±6.41*＃ 5.34±1.58*＃

2.4 兩組CKD患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后各癥狀積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組CKD患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

表4 兩組CKD患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時(shí)間 腰膝酸軟 倦怠乏力 氣短懶言 食少納呆 脘腹脹滿 惡心嘔吐 面色晦暗 肢體困重 舌黯苔白膩脈澀對(duì)照組 60治療前 6.25±0.15 6.03±0.22 4.35±0.28 6.27±0.28 4.74±0.21 5.78±0.21 4.06±0.26 4.89±0.27 6.78±0.23 60治療后 5.62±0.17* 5.78±0.18* 3.68±0.27* 5.67±0.13* 3.56±0.23* 4.98±0.29* 3.78±0.21* 3.69±0.23* 5.81±0.24*治療組 60治療前 6.12±0.20 5.98±0.27 3.17±0.20 5.12±0.25 4.89±0.32 5.34±0.13 4.03±0.15 4.76±0.25 6.35±0.19 60治療后 5.15±0.10*＃5.23±0.21*＃4.67±0.11*＃6.56±0.24*＃3.12±0.28*＃4.13±0.20*＃3.32±0.26*＃3.10±0.25*＃5.23±0.21*

2.5 兩組CKD患者治療前后不良反應(yīng)比較連續(xù)治療3個(gè)月后，兩組患者血常規(guī)、肝功能、心電圖未見明顯異常。

3 討論

腎臟纖維化是慢性腎臟病的共有特征之一，以大量肌纖維母細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的過度沉積為主要特征，可導(dǎo)致腎功能的持續(xù)惡化，最終進(jìn)入ESRD［5－8］。其中TIMP－1、TGF－β1 CⅣ、TNF－α、IL－6、CRP均為腎臟纖維化的評(píng)估指標(biāo)。TGF－β1對(duì)ECM的合成、創(chuàng)傷的修復(fù)、免疫功能等有著重要的調(diào)節(jié)作用。同時(shí)也是一種多向性、多效性的細(xì)胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通過細(xì)胞表面的受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。TIMP－1與腎臟纖維化中血管重塑有明顯關(guān)系［9－10］。因此，積極有效降低TGF－β1、TIMP－1等指標(biāo)的過度表達(dá)可以改善ECM的過度堆積，減少ECM相關(guān)蛋白在腎臟中的過度堆積，進(jìn)而改善腎臟纖維化。

中醫(yī)學(xué)無腎臟纖維化的中醫(yī)病名，根據(jù)其相關(guān)臨床表現(xiàn)，可將本病歸于“虛勞”“關(guān)格”“水腫”等范疇?；颊呔貌◇w虛，脾腎功能虧損，濕濁、瘀毒內(nèi)生，多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜。治以補(bǔ)益脾腎、利濕泄?jié)?，活血化瘀?/p>

二黃益腎湯中黃芪益氣健脾，大黃通腑泄?jié)?，大黃配黃芪泄中兼補(bǔ)，祛邪不傷正，共為君藥。黃芪配淫羊藿溫補(bǔ)腎陽，丹參活血化瘀通絡(luò)，莪術(shù)破血行氣，氣行則血行，兩藥與大黃合用，共奏活血化瘀之效，共為臣藥。加用白花蛇舌草、石韋、六月雪，補(bǔ)中有瀉，補(bǔ)而不滯，共奏清熱利濕、利尿通淋排毒之功。既可以清利腎臟之濕毒濁邪，又制約黃芪燥烈之性，共為佐藥。麩炒白術(shù)健脾益氣、砂仁理氣開胃，防止病久脾胃運(yùn)化失職，共為使藥。諸藥合用，健脾祛濕，利濕化濁，活血化瘀。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后TIMP－1、TGF－β1、CⅣ、TNF－α、IL－6、CRP均明顯改善，且治療組改善更明顯，證明二黃益腎湯可改善CKD患者腎臟纖維化指標(biāo)。治療后，治療組和對(duì)照組有效率分別為95.0%和86.7%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。