張偉 沈堅 許嚴新 蘇琦 鄧會標

自2019年12月，湖北省武漢市最早報告新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)以來，新型冠狀病毒肺炎在世界范圍內(nèi)快速傳播，并迅速演變?yōu)槿虼罅餍衃1-3]，新型冠狀病毒肺炎的總體死亡率高達6.8%[4]，因此對新型冠狀病毒肺炎患者進行風險分層，迫切需要早期、有效的預測指標，對降低新型冠狀病毒肺炎患者死亡率有重要意義。據(jù)報道[5]，在胸部CT進展的COVID-19患者中觀察到胱抑素C明顯升高。然而，入院時胱抑素C的水平對預測患者死亡的研究尚未得到很好的評價。本研究通過比較存活組和死亡組兩組胱抑素C水平的差異，探討胱抑素C水平對新冠肺炎患者死亡的預測價值。

資料與方法

一、患者資料

回顧性分析了雷神山醫(yī)院547例成人新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料，診斷標準根據(jù)國家衛(wèi)生健康委和國家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[6]。 雷神山醫(yī)院由武漢市政府指定治療新型冠狀病毒肺炎患者的臨時醫(yī)院，而且所有的患者均從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)入。本研究得到中國國家衛(wèi)生健康委員會和雷神山醫(yī)院(武漢)機構(gòu)審查委員會的批準。

二、數(shù)據(jù)采集與分組

通過電子醫(yī)療記錄提取住院患者的人口統(tǒng)計學特征(年齡和性別)，實驗室檢查結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)(合并癥，實驗室檢查，治療，并發(fā)癥和結(jié)局)，所有數(shù)據(jù)均由兩名醫(yī)師進行了核查，而第三名研究人員裁定了兩個主要醫(yī)師之間在解釋方面的差異。根據(jù)患者住院期間預后狀態(tài)分為存活組和死亡組。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

本項回顧性研究共納入547例新型冠狀病毒肺炎患者，其中517人存活，30人死亡。與生存組患者相比，死亡組患者的年齡更大[(72.8±11.2)vs(57.5±15.2),P<0.05],但兩組患者性別無統(tǒng)計學差異。死亡組患者高血壓、糖尿病、腫瘤、慢性腎功能衰竭患病率高于存活組(P均<0.05);與存活組相比,死亡組患者接受機械通氣、住ICU治療發(fā)生率更高及住院時間更長(P均<0.05)(見表1)。

表1 人口學數(shù)據(jù)和臨床特征

二、患者入院時，大多數(shù)死亡患者的實驗室檢查結(jié)果異常，如白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白、肌酐、肝功能、白蛋白及胱抑素C。死亡組的淋巴細胞率，血小板計數(shù)，白蛋白水平低于存活者(P均<0.001)。與生存組患者，死亡組患者胱抑素C水平更高[(1.80± 0.92)vs(0.96± 0.23),P<0.01]，其差異都有統(tǒng)計學意義(見表2)。

表2 存活組和死亡組兩組患者入院時參數(shù)比較

三、血胱抑素C對COVID-19患者院內(nèi)死亡的預測價值 以血胱抑素C 水平做ROC曲線，1.1ng/mL為截點，其敏感性和特異性分別為87.1%%和77.3%；胱抑素C的曲線下面積為0.878(95%CI0.820～0.936)(見圖1)。

圖1 入院時血清胱抑素C對COVID-19患者院內(nèi)死亡的預測ROC曲線

四、高胱抑素C水平和低胱抑素C水平兩組患者住院期間死亡事件比較 血胱抑素C以截點1.1 ng/mL分為高胱抑素C水平組和低胱抑素C水平組，比較兩組患者住院期間之間累計死亡事件，經(jīng)Kaplan-Meier生存分析計算，繪制K-M曲線，經(jīng)Log Rank檢驗比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=64.26，P<0.01)(見圖2)。

圖2 入院時血清胱抑素C水平的K-M生存曲線

五、在對COVID-19患者死亡風險Cox比例風險建模發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整性別、年齡、共患病、白細胞總計數(shù)、白蛋白、住ICU、機械通氣治療等混雜因素后，入院時胱抑素C水平與COVID-19患者死亡風險存在關(guān)聯(lián)性。另外白細胞增多和接受機械通氣治療、接受ICU治療也與死亡相關(guān)(P均<0.05)(見表3)。

表3 COVID-19患者死亡事件相關(guān)危險因素的Cox回歸的多因素分析

討 論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是入院時胱抑素C水平大于1.1 ng/mL與COVID-19患者住院死亡風險增加有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于優(yōu)先考慮需早期積極干預的患者，或幫助預測醫(yī)院資源的使用。

與 SARS-CoV 和中東呼吸綜合征(MERS)-CoV一樣，SARS-CoV-2 是一種可以傳播給人類的冠狀病毒，而且SARS-CoV-2病毒也與危重病人的高死亡率有關(guān)[7]。因此，準確預測新型冠狀病毒肺炎的發(fā)展是一個重要的臨床目標，這可能有助于更早地開始適當?shù)闹委煟⒔档退劳雎?。半胱氨酸蛋白酶抑制?C是一種由所有有核細胞產(chǎn)生的半胱氨酸蛋白酶抑制劑， 已被證明是炎癥的標志[8]。 Shen等[9]研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C是中國中老年人群全因死亡率的獨立預測因子。據(jù)報道[5]，在胸部CT進展的COVID-19患者中觀察到胱抑素C明顯升高；Wei等[10]研究也發(fā)現(xiàn)在大部分新型冠狀病毒肺炎患者中胱抑素 C水平升高，特別是對腹瀉患者的診斷更有臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)，與存活組相比，死亡組患者在入院時的胱抑素C明顯升高，以胱抑素C達到1.1ug/mL為截斷點，其特異性為87.1%、敏感性為77.1%，ROC曲線分析ROC面積為0.878。因此，對于入院時胱抑素C水平大于1.1ug/mL COVID-19患者，即使沒有其他嚴重癥狀，也應考慮密切監(jiān)測。

胱抑素C水平升高的機制可能歸因于以下兩個原因。第一、腎臟是其胱抑素C唯一的代謝器官，一旦腎功能受損，即便是輕微損傷，機 體 血 清 胱 抑 素 C 水 平 就 會 增 高，且隨腎小球損傷程度上升。有研究表明[11]，新型冠狀病毒肺炎患者發(fā)生急性腎損傷的比例為5.1%。而且新型冠狀病毒肺炎患者住院期間并發(fā)急性腎損傷，其院內(nèi)死亡風險升高。第二、SARS-CoV-2侵入人體后過度激活免疫系統(tǒng)，釋放大量炎癥因子，導致全身性炎癥反應可引發(fā)多器官功能衰竭甚至死亡[12]。而胱抑素C參與并調(diào)節(jié)炎癥反應的多個過程。有報道，胱抑素C水平與IL-6、TNF-α等炎癥反應指標呈正相關(guān)[13]。有研究表明[14]新型冠狀病毒肺炎重癥患者的 IL-6 水平明顯高于輕癥患者，IL-6在細胞因子風暴中起核心作用，而炎癥風暴是新型冠狀病毒肺炎患者由輕癥轉(zhuǎn)向重癥甚至死亡的重要因素。 我們進一步進行Cox回顧分析發(fā)現(xiàn)高胱抑素C水平 與 COVID-19 的死亡事件相關(guān)。綜上所述，胱抑素C水平大于1.1ng/mL與患者生存預后有明顯的影響。

這項研究有幾個局限性。首先，這是一項單中心、小樣本的回顧性研究，為了盡可能避免統(tǒng)計偏差，需要多個中心的數(shù)據(jù)和更大的樣本來進一步證實本研究的結(jié)果。第二，部分患者因為轉(zhuǎn)院治療，仍在其他醫(yī)院進行臨床觀察，尚未達到臨床終點，可能對結(jié)果有一定的影響。第三，由于存在無法測量或未知的混雜因素，因此可以通過多變量回歸分析低估死亡的原因。第四，有部分參數(shù)存在的數(shù)據(jù)缺失。因此，應靈活使用胱抑素C的值，在臨床實踐中應結(jié)合入院時及連續(xù)變化的胱抑素C水平。

結(jié) 論

入院時胱抑素C水平是新型冠狀病毒肺炎患者院內(nèi)死亡的獨立預測因子。因此，早期監(jiān)測胱抑素C水平，有利于早期評估病情，早期干預治療，對降低COVID-19患者的死亡率有重要意義。