畢小成，李 檸，劉 旭，劉少壯，黃 鑫

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院牙周科，山東 濟(jì)南，250012；2.山東省口腔組織再生重點實驗室；3.山東省口腔生物材料與組織再生工程實驗室；4.山東大學(xué)護(hù)理與康復(fù)學(xué)院；5.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院普通外科)

牙周炎是發(fā)生在牙周支持組織的慢性炎癥性疾病，是困擾人類口腔健康的主要疾病之一。2017年第四次全國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國80%～90%的成年人患有不同程度的牙周疾患，35～44歲居民中口腔內(nèi)牙石檢出率為96.7%，牙齦出血檢出率為87.4%[1]，牙周健康狀況不容樂觀。牙周醫(yī)學(xué)是近年發(fā)展迅速的牙周病學(xué)分支學(xué)科，指牙周病與全身健康或疾病存在雙向關(guān)系，即牙周病能影響全身健康或疾病，反過來系統(tǒng)性疾病也能影響牙周組織的健康。我國作為世界糖尿病第一大國，糖尿病患病人數(shù)超過1.1億，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)在其中占據(jù)主導(dǎo)地位[2]。目前的研究表明，T2DM與牙周炎關(guān)系密切，牙周炎被公認(rèn)為糖尿病的第六大并發(fā)癥[3]，而糖尿病也是加重牙周炎嚴(yán)重程度的危險因素[4]。T2DM促進(jìn)牙周病的病理機(jī)制與白細(xì)胞趨化與吞噬功能缺陷、組織內(nèi)血管基底膜的改變、膠原合成減少、骨基質(zhì)形成減少及免疫調(diào)節(jié)能力下降相關(guān)，進(jìn)而使患者抗感染能力下降、切口愈合障礙[5]。除糖尿病外，越來越多的證據(jù)表明，肥胖與牙周炎具有相關(guān)性。隨著人民生活水平的提高及生活習(xí)慣的改變，我國已成為世界上肥胖人口最多的國家，肥胖癥患者超過9 000萬[6]。研究顯示，排除牙周炎的其他干擾因素，肥胖患者牙周炎發(fā)病率為正常人群的2～3倍[7]。系統(tǒng)評價與Meta分析結(jié)果明確了肥胖與牙周病的發(fā)展具有正相關(guān)性，在年輕、女性及不抽煙患者中這種相關(guān)性更為明顯[8]。肥胖主要通過提高機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物及炎性因子水平進(jìn)而促進(jìn)牙周病的發(fā)展[9-10]。肥胖癥、T2DM均與牙周炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，切實有效的減重及降糖手段可能對患者牙周狀況的改善具有極大的促進(jìn)作用。研究表明，代謝手術(shù)在取得顯著減重效果的同時，還可迅速、有效、持久地改善T2DM及相關(guān)并發(fā)癥[11]。目前全球每年開展代謝手術(shù)約83萬例[12]。多個高水平隨機(jī)對照研究證實，代謝手術(shù)治療T2DM的效果優(yōu)于傳統(tǒng)內(nèi)科治療[13-14]?！禠ancet》最新發(fā)表的基于長達(dá)10年隨訪數(shù)據(jù)的研究結(jié)果表明，代謝手術(shù)治療T2DM的長期效果優(yōu)于傳統(tǒng)內(nèi)科治療[15]。腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)是目前國際上開展最廣泛的代謝手術(shù)方式[16]，其手術(shù)效果確切，術(shù)后并發(fā)癥較少，已成為我國最主流的減重與代謝手術(shù)方式，占比超過80%[17]。LSG術(shù)后減重降糖效果確切，但有關(guān)其對患者牙周健康狀況的影響仍鮮有報道。本文旨在通過前瞻性、單中心隊列研究，探討LSG對肥胖合并T2DM的牙周炎患者牙周狀況的影響。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計與研究對象 本研究為前瞻性、單中心隊列研究。研究對象為2019年6月至2020年4月于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院普通外科接受LSG治療的肥胖合并T2DM的牙周炎患者。研究方案獲山東大學(xué)齊魯醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)18～65歲；(2)身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥27.5 kg/m2；(3)經(jīng)臨床診斷為T2DM[18]；(4)經(jīng)臨床診斷為牙周炎；(5)近半年未接受過牙周炎治療；(6)至少有16顆余留牙。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)吸煙；(2)孕期或哺乳期；(3)有頭頸部放射治療史；(4)長期服用非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、四環(huán)素、雙磷酸鹽或其他影響骨再生的藥物；(5)牙齒明顯擁擠、異位、扭轉(zhuǎn)；(6)患牙有急性感染；(7)濫用藥物或酒精或患有控制不佳的精神疾病；(8)全身狀況差，難以耐受麻醉或手術(shù)。

1.2 試驗流程及方法

1.2.1 基本信息收集 內(nèi)容包括：人口學(xué)基本資料(性別、年齡等)、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎臟病、慢性呼吸道疾病等)、身高、體重等。

1.2.2 檢測指標(biāo)與方法 (1)牙周檢查：檢查并記錄患者術(shù)前及術(shù)后3、6、12個月的頰舌側(cè)菌斑指數(shù)(plaque index，PLI)、牙周探診深度(probing depth，PD)、探診出血指數(shù)(bleeding index，BI)、臨床附著喪失(clinical attachment loss，CAL)。數(shù)據(jù)均由同一做過自身校準(zhǔn)的牙周高年資醫(yī)生測量，具體檢測指標(biāo)如下：①PLI評分：采用Silness與Loe提出的標(biāo)準(zhǔn)，即采用目測加尖探針探查的方法，記錄齦緣附近菌斑的厚度、量。0=齦緣區(qū)無菌斑；1=齦緣區(qū)牙面有薄的菌斑，但視診不易見，若用探針尖的側(cè)面可刮出菌斑；2=在齦緣或鄰面可見中等量菌斑；3=齦溝內(nèi)或齦緣區(qū)及鄰面有大量軟垢；②PD檢測： 采用Williams牙周探針分別探測各部位齦緣至牙周袋底的距離，每顆牙的頰、舌側(cè)近中、中央、遠(yuǎn)中共6個位點作為評分點，全口牙齒均進(jìn)行探測，取所有位點平均值即為該患者PD值；③BI測定：對患者齦溝出血情況進(jìn)行評價，0=牙齦無炎癥及出血；1=牙齦顏色有炎癥性改變，探診不出血；2=探診后有點狀出血；3=探診出血沿齦緣擴(kuò)散；4=出血溢出齦溝；5=牙齦自動出血；④CAL測定：采用Williams牙周探針測量齦溝底或牙周袋底至釉牙骨質(zhì)界的距離。(2)身高、體重：測量并記錄患者術(shù)前及術(shù)后3、6、12個月的身高、體重，計算患者BMI、總體重減少百分比(percentage of total weight loss，TWL%)及多余體重減少百分比(percentage of excess body weight loss，EWL%)。計算公式如下：BMI=體重(kg)/身高2(m2)；TWL%=(減輕體質(zhì)量/術(shù)前體質(zhì)量)100%；EWL%=(減輕體質(zhì)量/初始多余體質(zhì)量)×100%；初始多余體質(zhì)量=初始體質(zhì)量-理想BMI(23 kg/m2)×身高2(m2)[19]。(3)血液學(xué)檢查：術(shù)前及術(shù)后3、6、12個月，患者經(jīng)6 h禁飲食后采集晨起空腹靜脈血，送檢至山東大學(xué)齊魯醫(yī)院生化實驗室，測定其空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。

1.2.3 LSG 手術(shù)操作參照《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南(2019版)》[20]?；颊咴陟o吸復(fù)合全麻狀態(tài)下取仰臥大字位，采用腹腔鏡五孔法施術(shù)。探查腹腔后，于胃角對側(cè)作為起始點血管弓外游離胃大彎，向下游離至距幽門約2 cm處，向上完整游離胃底，顯露左側(cè)膈肌腳。經(jīng)口置入36 F引導(dǎo)管，距幽門3 cm處作為起始點，以腹腔鏡直線切割閉合器向上切割，完全切除胃底及胃大彎，最上緣距離賁門約1.5 cm，隨后切緣連續(xù)縫合加固止血。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共34例患者最終納入本研究，其中男11例，女23例； 18～52歲，平均(29.75±3.86)歲，BMI平均(43.22±6.22)kg/m2。1例患者于術(shù)后6個月失訪，2例于術(shù)后12個月失訪。

2.2 減重效果 與術(shù)前相比，術(shù)后BMI差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，進(jìn)一步多重分析顯示，術(shù)后3、6、12個月的BMI值與術(shù)前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后BMI呈進(jìn)行性下降，于術(shù)后12個月達(dá)最低。此外，TWL%、EWL%呈進(jìn)行性上升，術(shù)后6、12個月與術(shù)后3個月相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1、圖1。

表1 術(shù)后減重效果

圖1 LSG后減重效果(A：BMI變化情況；B：EWL%情況；C：TWL%情況；*P<0.05 vs.術(shù)前；#P<0.05 vs.術(shù)后3個月)

2.3 降糖效果 手術(shù)前后FPG、HbA1c水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。進(jìn)一步多重分析結(jié)果顯示，術(shù)后3、6、12個月，F(xiàn)PG、HbA1c水平較術(shù)前降低(P<0.05)，但術(shù)后各時點差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2、圖2。

表2 LSG后血糖改善情況

圖2 LSG后血糖改善情況(A：FPG變化情況；B：HbA1c變化情況；*P<0.05 vs.術(shù)前)

2.4 牙周臨床評價 34例肥胖合并T2DM患者LSG術(shù)后PLI、BI均較術(shù)前下降。 PLI自術(shù)后3個月起差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但術(shù)后各時點差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。BI自術(shù)后6個月起差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但術(shù)后6個月與12個月相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。手術(shù)前后PD、CAL值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3、圖3。

表3 LSG術(shù)后牙周相關(guān)指標(biāo)

圖3 LSG術(shù)后牙周相關(guān)指標(biāo)(A： PLI變化情況；B： PD變化情況；C：BI變化情況；D：CAL變化情況；*P<0.05 vs.術(shù)前)

3 討 論

肥胖癥與糖尿病是目前已被證實的牙周炎發(fā)病的危險因素，肥胖或T2DM患者較全身健康者而言，牙周炎癥程度更重[21]?；诜逝职Y、T2DM、牙周炎的高發(fā)病率，如何有效改善肥胖癥合并T2DM患者的牙周狀況成為亟待解決的問題。大量文獻(xiàn)表明，肥胖、T2DM與牙周炎具有雙向相關(guān)關(guān)系，LSG作為目前國內(nèi)開展最廣泛的代謝手術(shù)方式，已被證實在取得顯著減重效果的同時，還可迅速、有效、持久地改善T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥[11]。既然LSG可顯著降低患者的BMI、改善T2DM，那么通過單純的代謝手術(shù)能否改善牙周炎癥狀況成為我們研究的重點。本研究通過對上述患者分別于術(shù)前及術(shù)后3、6、12個月的牙周指標(biāo)進(jìn)行記錄與分析，發(fā)現(xiàn)LSG在顯著減重、改善糖代謝的同時，可降低患者的PLI、BI，術(shù)后牙周炎癥得到一定程度的改善。

本研究納入的受試者為肥胖合并T2DM的牙周炎患者，且術(shù)前BMI均超過27.5 kg/m2，上述標(biāo)準(zhǔn)符合我國減重與代謝外科指南的要求[20]。本研究受試者術(shù)前BMI平均(43.22±6.22)kg/m2，屬于Ⅲ度肥胖范疇。我們首先研究了LSG術(shù)后患者的體重變化情況。結(jié)果表明，LSG具有明確的減重效果，術(shù)后1年的隨訪周期內(nèi)患者體重呈進(jìn)行性下降，TWL%、EWL%于術(shù)后3、6、12個月呈進(jìn)行性增加。上述結(jié)果與我們的臨床經(jīng)驗一致，本中心絕大多數(shù)患者于術(shù)后12～18個月降至最低體重，此后體重長期維持或小幅度增加。發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的對LSG術(shù)后患者5年的長期隨訪研究發(fā)表了類似的結(jié)果，肥胖合并T2DM患者在術(shù)后12～24個月體重降至最低水平[22]。此外，一項基于中國人群的研究也顯示，LSG術(shù)后1年內(nèi)體重呈進(jìn)行性下降[23]。

1995年P(guān)ories教授首次報道代謝手術(shù)能有效控制糖尿病，開啟了外科手術(shù)治療肥胖癥與糖尿病的新紀(jì)元[24]。經(jīng)過多年的發(fā)展，代謝手術(shù)已被美國糖尿病學(xué)會、國際糖尿病聯(lián)盟、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會等列入糖尿病治療指南。本研究結(jié)果提示，術(shù)后3、6、12個月患者FPG及HbAlc水平均較術(shù)前明顯改善，但進(jìn)一步分析顯示，術(shù)后3、6、12個月的FPG、HbA1c水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即患者的糖代謝自術(shù)后3個月起已有顯著改善。上述結(jié)果與我們的臨床經(jīng)驗相一致，本中心絕大多數(shù)合并T2DM的肥胖患者在體重并未顯著下降時血糖水平已有顯著改善。發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的5年長期隨訪研究也表明，T2DM患者的HbA1c于LSG術(shù)后早期(3個月內(nèi))即有顯著改善[22]。LSG術(shù)后肥胖癥、T2DM的緩解與胃腸道激素、膽汁酸、腸道菌群、腸-腦-肝對話、小腸重構(gòu)等一系列因素有關(guān)，上述機(jī)制在本課題組既往發(fā)表的綜述中已有闡明[25]，在此不再贅述。

既往研究表明，在女性、非吸煙的年輕患者中，牙周炎與肥胖的關(guān)系更為密切[8]。本研究中受試者平均(29.75±3.86)歲，女性占67.6%，且均為非吸煙患者，是研究代謝手術(shù)對牙周炎影響的合理化樣本。對本研究中牙周檢查指標(biāo)進(jìn)行分析，LSG術(shù)后BI、PLI均較術(shù)前下降，且PLI自術(shù)后3個月、BI自術(shù)后6個月開始與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后1年BI數(shù)值達(dá)到最低，PLI數(shù)值在術(shù)后6個月最低，術(shù)后12個月仍維持在較低水平。上述結(jié)果提示患者牙齦炎癥程度有所改善，于術(shù)后1年達(dá)到最佳炎癥控制水平,菌斑控制情況自術(shù)后3個月開始逐漸好轉(zhuǎn)，術(shù)后6個月達(dá)最佳狀態(tài)，術(shù)后12個月菌斑控制水平趨于穩(wěn)定。Jaiswal等分析了減重手術(shù)后6個月、12個月的探診后出血(bleeding on probing，BOP)百分比(與BI同樣作為評價探診出血情況的指標(biāo))、PLI，得出患者自術(shù)后6個月起B(yǎng)OP%、PLI降低，與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。這可能與減重手術(shù)后患者BMI及糖代謝水平改善，從而引起全身免疫炎癥反應(yīng)改變有關(guān)[27]。Weinberg對患者術(shù)后1年的牙周指標(biāo)進(jìn)行分析，BOP%及PLI均無明顯改善[28]；De Moura-Grec分析了減重手術(shù)后6個月的BOP%，發(fā)現(xiàn)BOP%較術(shù)前有所增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[27]。上述研究得出了與本文不同的試驗結(jié)果，可能與研究持續(xù)時間不同、種族差異、牙周炎嚴(yán)重程度不同有關(guān)。

此外，本研究中手術(shù)前后患者的PD、CAL無顯著改變。Jaiswal等關(guān)于減重手術(shù)的研究顯示，PD由術(shù)前的(3.24±1.00)mm變?yōu)樾g(shù)后的(3.22±0.99)mm，CAL由術(shù)前的(5.55±1.16)mm變?yōu)樾g(shù)后1年的(5.54±1.16)mm，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)合同一研究中BOP%、PLI較術(shù)前明顯改善的試驗結(jié)果，作者認(rèn)為代謝手術(shù)雖然可在一定程度上改善患者的牙齦炎癥，但僅進(jìn)行減重手術(shù)可能無法達(dá)到完全控制牙周炎癥的效果，想要取得更好的牙周炎癥改善需進(jìn)行系統(tǒng)的牙周治療[26]。Sales-Peres關(guān)于胃旁路術(shù)后牙周狀況變化情況的研究中，PD、CAL自術(shù)后6個月開始較術(shù)前明顯升高[29]，這與Marsicano等[30]的研究相一致，造成這一結(jié)果的原因可能是患者術(shù)后飲食習(xí)慣的改變，也可能與觀察時間尚短、減重手術(shù)引起的牙周炎癥狀況改善還未得以體現(xiàn)有關(guān)[29]。

綜上，本研究表明，LSG可在一定程度上改善肥胖癥合并T2DM患者的牙周炎癥。需要注意的是，本研究仍存在一定不足：(1)基于有限的樣本量未能根據(jù)牙周炎的嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析；(2)本研究僅為觀察性研究，手術(shù)前后未合并牙周干預(yù)治療，手術(shù)治療的同時合并系統(tǒng)的牙周治療可能獲得更好的效果；(3)本研究未涉及術(shù)后牙周炎改善機(jī)制方面的研究，在后續(xù)研究中可進(jìn)一步探討；(4)本研究隨訪周期僅為一年，現(xiàn)有效果能否長期維持仍需長期隨訪觀察與評價。基于此，代謝手術(shù)合并牙周支持治療的大樣本、長期隨訪無疑具有較大的研究價值。