楊紅茹，陳 霜，張 燕，鄒凌琳

1.瀘州市人民醫(yī)院腫瘤科（瀘州 646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科（瀘州 646000）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌一種特殊的分子分型，ER、PR、HER-2 均表達(dá)為陰性，占乳腺癌全部類型的15 %～20%[1-2]。相關(guān)研究表明，TNBC 初診時(shí)病理組織分化程度差、侵襲性較強(qiáng)、內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移率高，轉(zhuǎn)移性TNBC患者5年生存率不足30%[3-4]?；熓峭砥赥NBC 的主要治療手段[5]，客觀緩解率只有25 %～35 %，中位總生存期（median overall survival，mOS）只有12個(gè)月左右[1]。因此，探索晚期TNBC 的其他有效治療手段成為亟需解決的問題。本課題組對(duì)比分析接受單純化療和化療后放療的50例轉(zhuǎn)移性TNBC的治療效果，進(jìn)一步探討化療后局部區(qū)域放療能否改善轉(zhuǎn)移性TNBC患者的生存。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集本院2012 年5 月至2015 年12 月符合條件的50 例轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的臨床資料納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初治轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；②免疫組化檢測(cè)ER、PR、HER-2 陰性；③入組患者有較完整的臨床資料，包括年齡、病理類型、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目、ECOG 評(píng)分等。本研究通過西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審查，倫理批號(hào)：ky2018024。

1.2 化療

兩組患者均先接受聯(lián)合化療，化療方案包括環(huán)磷酰胺+多柔比星/表柔比星+氟尿嘧啶（CAF/CEF）；多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺（AC/EC）；多西他賽+多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺（TAC/TEC）；多柔比星/表柔比星+紫杉醇（AT/ET）；吉西他濱+卡鉑/順鉑（GP）；多西他賽+卡培他濱（TX），具體方案實(shí)施參照藥物使用說明進(jìn)行?；?～3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，評(píng)價(jià)有效則繼續(xù)原方案化療，無效或進(jìn)展則更換化療方案。聯(lián)合化療5～8周期后病情逐步穩(wěn)定，全身轉(zhuǎn)移灶得到較好控制，對(duì)照組卡培他濱維持治療，觀察組進(jìn)行原發(fā)灶和區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放射治療。放療期間予以單藥卡培他濱850 mg/m2bid同步化療，連用14 d停用7 d為一個(gè)周期。放療結(jié)束后繼續(xù)口服卡培他濱850 mg/m2bid，連用14 d 停用7 d為一個(gè)周期，直到毒副反應(yīng)無法耐受或疾病進(jìn)展?；熎陂g常規(guī)使用5-羥色胺受體阻滯劑、小劑量激素等防治胃腸道反應(yīng)；定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能等情況，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理化療引起的不良反應(yīng)。

1.3 放療

觀察組患者接受放療，對(duì)照組不接受放療?；颊唧w位固定后行CT模擬定位，在三維計(jì)劃系統(tǒng)上勾畫靶區(qū)，包括乳腺原發(fā)灶GTV（大體腫瘤體積）、區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTVnd（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積）、全乳腺CTV1（臨床靶體積）和陽性淋巴結(jié)所在的淋巴引流區(qū)CTV2，及鄰近危及器官如脊髓、雙肺、心臟、食管、氣管、肱骨頭、對(duì)側(cè)乳腺等，其中GTV 外擴(kuò)5～10 mm為PGTV，GTVnd 外擴(kuò)5～10 mm 為PGTVnd，CTV 外擴(kuò)5 mm 為PTV，對(duì)于非T4 患者PTV 縮至皮下3～5 mm 以降低皮膚受照劑量，T4 患者在定位時(shí)需在受侵皮膚表面加上5 mm補(bǔ)償膜以提高皮膚受照劑量。照射靶區(qū)為全乳腺和陽性淋巴結(jié)所在的淋巴引流區(qū)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域不行預(yù)防照射。放療方式為IMRT，采用常規(guī)分割模式，處方劑量PGTV 6000 cGy/25f，PGTVnd 6000 cGy/25f，PTV 5000 cGy/25f，每天一次，每周5次，5周完成。治療結(jié)束后針對(duì)原發(fā)腫瘤行6～9 Mev 電子線補(bǔ)量照射1 000～1 600 cGy/5-8f，針對(duì)殘余的區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)電子線補(bǔ)量600～1 000 cGy/3～5f，每天一次，每周5次。放療過程中保護(hù)受照射部位的皮膚，注意觀察放射皮膚反應(yīng)、皮下軟組織及上肢水腫反應(yīng)，定期復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能等情況，以便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理放療引起的不良反應(yīng)。

1.4 療效和不良反應(yīng)觀察

以化療前影像學(xué)檢查資料作為基線，包括乳腺B 超、胸腹部增強(qiáng)CT/MRI、腦增強(qiáng)CT/MRI、骨掃描等，并每2～3 個(gè)周期化療后接受一次影像學(xué)評(píng)估（骨掃描每6 個(gè)月一次），放療開始前再次影像學(xué)評(píng)估。按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1 版）評(píng)價(jià)近期療效。以局部控制率（local control rate，LCR）、總生存時(shí)間（overall survival，OS）評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。

按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 4.0）來判定化療毒副反應(yīng)。采用RTOG 放射性反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性放療反應(yīng)。通過觀察皮膚及皮下軟組織反應(yīng)、上肢水腫反應(yīng)、放射性肺炎、肺纖維化等評(píng)價(jià)晚期不良反應(yīng)。

1.5 隨訪

通過電話隨訪、門診復(fù)查和住院方式獲取隨訪資料，包括身體一般狀況、皮膚及皮下軟組織反應(yīng)、有無乳腺水腫、纖維化、經(jīng)久不愈潰瘍、上肢水腫反應(yīng)、放射性肺炎、局部或區(qū)域復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2分析，利用χ2檢驗(yàn)比較兩組數(shù)據(jù)基線特征分布，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，并計(jì)算mLCR 和mOS。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

入組患者年齡40～65歲，經(jīng)病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌，免疫組化結(jié)果均提示為ER 和（或）PR 陰性，HER-2 為陰性，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）的體能狀態(tài)評(píng)分為0～2 分。根據(jù)放療與否，將入組患者分為對(duì)照組和觀察組，各25例，詳見表1。

表1 臨床特征（n=25）

2.2 治療完成情況

2.2.1化療完成情況 觀察組聯(lián)合化療完成8、7、6、5 周期的分別為6、7、10、2 例；對(duì)照組聯(lián)合化療完成8、7、6、5周期的分別為6、9、9、1例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）。觀察組患者放療期間有19 例卡培他濱同步化療2周期，另6例因不能耐受毒副作用僅同步化療1周期。放療結(jié)束后，觀察組卡培他濱維持化療3個(gè)月有12例、3～6個(gè)月有8例，6～12個(gè)月有3例，超過12個(gè)月有2例，其中1例18個(gè)月，另1例24個(gè)月；對(duì)照組卡培他濱維持化療3個(gè)月有11例、3～6 個(gè)月有8 例，6～12 個(gè)月有4 例，超過12 個(gè)月有2例，其中1 例15 個(gè)月，另1 例20 個(gè)月，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05），詳見表2。

表2 化療完成情況（n=25）

2.2.2放療完成情況 觀察組患者均按計(jì)劃完成放療。原發(fā)灶和區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療劑量PGTV 6000 cGy/25f，PGTVnd 6000 cGy/25f，PTV 5000 cGy/25f。原發(fā)腫瘤均電子線補(bǔ)量照射1 000～1 600 cGy/5～8f，11 例患者殘余的區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)電子線補(bǔ)量600～1 000cGy/3～5f。

2.3 兩組近期療效

所有患者化療后評(píng)價(jià)無CR，觀察組PR 28 %，SD 48 %，PD 24 %，ORR 為28 %；對(duì)照組PR 24 %，SD 48%，PD 28%，ORR為24%。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 化療近期療效

放療后3個(gè)月評(píng)價(jià)，原發(fā)灶CR 48%，PR 52%，ORR 為100%，區(qū)域淋巴結(jié)CR 56%，PR 44%，ORR為100%。4例乳腺腫塊破潰的患者放療后潰瘍結(jié)痂愈合，詳見表4。

表4 觀察組放療近期療效n（%）

2.4 兩組遠(yuǎn)期療效

觀察組中位局部無進(jìn)展生存期（median locoregional failure-free survival，mLFFS）為16 個(gè)月（8～40月），1 年LCR 為80%，2 年LCR 為27%，3 年LCR 為7%。無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率為68%，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為32%，其中2 例為乳腺原發(fā)灶放療野內(nèi)復(fù)發(fā)，2例為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1 例為內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3 例為鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；對(duì)照組mLFFS為11個(gè)月（4～20 月），1 年LCR 為60 %，2 年LCR 為0 %，3 年LCR為0 %。兩組比較LCR 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.592，P=0.003），詳見圖1。

圖1 局部控制率（LCR）

觀察組mOS 為17 個(gè)月（8～48 月），2 年OS 為27%，3 年OS 為13%，OS 超過3 年的4 名患者均是初診時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移僅有骨轉(zhuǎn)移，其中12例死于肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的肝功能衰竭，8 例死于肺轉(zhuǎn)移和/或胸膜轉(zhuǎn)移引起的呼吸功能衰竭，2 例死于腦轉(zhuǎn)移，2 例死于嚴(yán)重肺部感染，1例死于肺栓塞；對(duì)照組mOS為13個(gè)月（6～26月），2年OS為8.8%，3年OS為0%，其中11例死于肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的肝功能衰竭，9 例死于肺轉(zhuǎn)移和/或胸膜轉(zhuǎn)移引起的呼吸功能衰竭，1 例死于腦轉(zhuǎn)移，1 例死于嚴(yán)重肺部感染，1 例死于肺栓塞，1 例死于深靜脈血栓，1例死于車禍。兩組比較OS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.508，P=0.019），詳見圖2。

圖2 總生存率（OS）

2.5 不良反應(yīng)

在化療期間，所有患者均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞降低，其中Ⅲ度骨髓抑制率60%、Ⅳ骨髓抑制率16%。同步放化療期間，Ⅲ度骨髓抑制率28 %、Ⅳ骨髓抑制率4%。兩組化療不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

在放療期間，所有患者均出現(xiàn)不同程度的急性放射性皮膚反應(yīng)，其中急性1 級(jí)放射性皮膚反應(yīng)6例，主要表現(xiàn)為色素沉著，部分患者表現(xiàn)為干性脫皮；2 級(jí)18 例，主要表現(xiàn)為腋下、乳房皺襞下皮膚小片狀濕性脫皮或紅腫；3 級(jí)1 例，表現(xiàn)為乳腺受侵皮膚出現(xiàn)融合性濕性脫皮約2 cm；無4級(jí)皮膚反應(yīng)。

放療結(jié)束后，17例發(fā)生1級(jí)晚期皮膚反應(yīng)，表現(xiàn)為輕微萎縮和色素沉著；8 例發(fā)生2 級(jí)晚期皮膚反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚片狀萎縮、中度毛細(xì)血管擴(kuò)張；4 例發(fā)生2級(jí)皮下組織反應(yīng)，表現(xiàn)為皮下組織纖維化，輕度攣縮；1例1級(jí)放射性肺炎發(fā)展為輕度肺纖維化；2例出現(xiàn)患側(cè)上肢輕度腫脹。未見明確的心包炎、臂叢神經(jīng)損傷和肩關(guān)節(jié)功能障礙等，詳見表5。

表5 放療不良反應(yīng)（n）

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率占全球女性惡性腫瘤的首位，約占全部惡性腫瘤的30%[6]，并以每年2%的速度增加，且患者年齡趨于年輕化[7-8]。隨著治療理念的轉(zhuǎn)變，乳腺癌患者的生存率明顯增加，但相對(duì)而言依舊處于較低的位置。NCCN 指南[5]指出，晚期乳腺癌在全身治療控制較好的情況下，可以考慮使用局部治療的方式，包括手術(shù)治療、放療等。放療的好處在于：①可控制潰瘍、出血、疼痛、感染，解決局部癥狀對(duì)改善患者生理及心理狀態(tài)具有重要意義；②可以降低腫瘤負(fù)荷，提高化療的療效，并且減少原發(fā)腫瘤通過循環(huán)腫瘤細(xì)胞的形式進(jìn)行血液播散；③可減少耐藥腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)一步提高化療療效[9]。

近年，放射治療在晚期乳腺癌中的療效存在爭(zhēng)議。Pons-Tostivint 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)放療能提高晚期乳腺癌患者的生存。Yee等[11]認(rèn)為姑息性放射治療對(duì)局部晚期乳腺癌患者有一定作用。邱招珍等[12]基于SEER 數(shù)據(jù)庫的人群研究表明晚期乳腺癌接受過化療的患者在放療組具有明顯的生存獲益，其死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。尤鑫等[13]指出局部晚期乳腺癌改良根治術(shù)后放療的近期療效及患者耐受良好。Possanzini等[14]提出放射治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療中發(fā)揮重大作用，潛在的以最小毒性改善臨床結(jié)果。然而，在Ly等[15]的研究卻提出，接受乳房切除術(shù)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在放療組和非放療組中并沒有明顯的預(yù)后差異。

三陰性乳腺癌約占乳腺癌人群的15%～20%，與激素受體陽性和HER-2陽性型乳腺癌相比，侵襲性強(qiáng)，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，患者整體治療效果不佳[16]。NCCN 指南[5]指出，轉(zhuǎn)移性TNBC 的治療以全身化療為主，PD-L1陽性者可選擇化療聯(lián)合免疫治療，其局部治療尚無專家共識(shí)。近年TNBC 的新型治療方法被不斷探索，例如Loap 等[17]使用奧拉帕尼聯(lián)合局部放療治療三陰性乳腺癌，此法未觀察到劑量限制毒性；Parsyan等[18]聯(lián)合Polo樣激酶抑制劑和放療，在體外對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞系和患者來源的細(xì)胞顯示出協(xié)同抗癌作用；Hernandez 等[19]的實(shí)驗(yàn)中TNBC 模型顯示出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制和總生存期延長(zhǎng)，表明放射性核素治療在TNBC治療中具有潛力；Haque等[20]認(rèn)為乳腺癌切除術(shù)后放療對(duì)T3疾病患者有益。

本課題組認(rèn)為放療無創(chuàng)、對(duì)患者影響較小，故采用化療聯(lián)合局部放療的方式進(jìn)行研究，結(jié)果顯示化療后原發(fā)灶和區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療可改善轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的預(yù)后，局部控制較好，總生存期有所提高。其原因可能在于：①放療控制了局部腫瘤，增強(qiáng)了患者治愈腫瘤的信心；②放療降低了腫瘤負(fù)荷，并減少了耐藥腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，從而提高了維持化療的療效；③本研究中患者均接受了卡培他濱維持化療，維持化療對(duì)提高TNBC的生存率起了一定作用。但由于此研究樣本量較少，并且存在選擇偏倚，尚不能認(rèn)為局部放療能夠?yàn)槿幮匀橄侔┗颊邘砻黠@生存獲益，需進(jìn)行更大樣本的前瞻性研究。

4 結(jié)論

在本研究中，觀察組患者原發(fā)灶放療后CR、PR、ORR 均遠(yuǎn)高于對(duì)照組，且兩組的mLFFS、mOS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療后CR 56 %，PR 44%，ORR為100%；放療毒副反應(yīng)多為1、2級(jí)。由此可見，放療在局部治療中近期療效好、毒副作用低、生存率方面存在優(yōu)勢(shì)。