沈詩怡，宋炳輝，傅俊江

西南醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)研究中心 表觀遺傳與腫瘤四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（瀘州 646000）

熱休克70-kDa蛋白A6（heat shock 70-kDa protein 6，HSPA6）（OMIM：140555）是HSP70 家族中的一員，最早由Leung 等[1]于1990 年首次鑒定。HSP70家族包括：HSPA1A、HSPA1B、HSPA1L、HSPA2、HSPA5、HSPA6、HSPA7、HSPA8、HSPA9、HSPA12、HSPA13、HSPA14[2-7]。HSPA6基因位于人類染色體1q23.3上，全長1 929個(gè)核苷酸，編碼643個(gè)氨基酸。HSPA6 蛋白的分子量為70 kDa，其表達(dá)分布主要定位于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外外泌體[8]。HSPA6 在絨頂檉柳猴、豬、牛和人中發(fā)現(xiàn)了同源基因，而在嚙齒動(dòng)物中則無。

目前研究發(fā)現(xiàn)HSPA6對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展既有直接或間接的抑制作用，也有促進(jìn)作用，在非腫瘤疾病的罹患中也扮演著多種重要角色?？偟膩碚f，現(xiàn)階段HSPA6已日漸成為研究的熱點(diǎn)，但其作用機(jī)制仍未明確。本文對(duì)HSPA6 蛋白的結(jié)構(gòu)、功能、研究現(xiàn)狀、可能的作用機(jī)制及未來展望作一概述。

1 HSPA6蛋白結(jié)構(gòu)、生理功能及其表達(dá)

1.1 HSPA6蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

HSPA6 蛋白質(zhì)含2 個(gè)重要結(jié)構(gòu)域，即結(jié)合和水解ATP 的44 kDa 的N 端核苷酸結(jié)合域（nucleotide binding domain，NBD）（也稱為ATP 酶結(jié)構(gòu)域）、具有蛋白酶敏感位點(diǎn)的中間域和結(jié)合延伸多肽的28 kDa的C 端底物結(jié)合域（substrate-binding domain，SBD）（也稱為肽結(jié)合域）（圖1）。除HSPA12 含有不同的NBD外，其他HSP70家族成員中的NBD都是高度保守的，它由圍繞ATP結(jié)合袋的四個(gè)子域（IA、IB、IIA、IIB）組成[9]。SBD 又可細(xì)分為N 端的β-折疊（SBDβ）和C端的輔助底物結(jié)合的蓋子結(jié)構(gòu)α-螺旋亞結(jié)構(gòu)域（SBDα）[10]。NBD 和SBD 這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域是變構(gòu)耦合的，因此當(dāng)ATP與NBD 結(jié)合時(shí)，SBD 與其伴侶蛋白的結(jié)合相對(duì)較弱；而當(dāng)ADP 與NBD 結(jié)合時(shí)，構(gòu)象變化增強(qiáng)了SBD對(duì)伴侶蛋白的親和力[8]。

圖1 HSPA6的結(jié)構(gòu)

1.2 HSPA6的生理功能

通過ATP 結(jié)合、ATP 水解和ADP 釋放，HSPA6經(jīng)歷了三磷酸腺苷水解和核苷酸交換，完成底物結(jié)合和釋放的循環(huán)，進(jìn)而使HSPA6實(shí)現(xiàn)一系列生理功能：保護(hù)蛋白質(zhì)組免受壓力、折疊和運(yùn)輸新合成的多肽、激活錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)分解，以及形成和解離蛋白質(zhì)復(fù)合物等。HSPA6 在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，可確保蛋白質(zhì)的正確折疊、將錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)重新折疊，同時(shí)還控制蛋白質(zhì)隨后的降解[8]。

1.3 HSPA6蛋白的甲基化修飾

HSPA6 存在翻譯后甲基化修飾，其第563 位點(diǎn)的賴氨酸（K）殘基，在體內(nèi)、體外都能被重組人甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白21A（METTL21A）催化形成三甲基化修飾。這種催化反應(yīng)是受到ATP 的刺激來完成的。Magnus等[11]發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白的三甲基化修飾具有功能性的結(jié)果，它可以改變分子伴侶與某些疾病相關(guān)蛋白的親和力。例如，HSPA8的三甲基化修飾就改變了分子伴侶對(duì)帕金森病相關(guān)蛋白-突觸核蛋白的單體和纖維形式的親和力[11]。當(dāng)HSPA6 第563 位點(diǎn)發(fā)生K→R（精氨酸）突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致其完全喪失在體外被METTL21A 催化形成甲基化修飾的能力，但其可能產(chǎn)生的病理變化尚不清楚。

1.4 HSPA6的基因表達(dá)

HSPA6 屬于嚴(yán)格誘導(dǎo)型HSP70 家族成員中的一種，與HSP70-1高度同源，且在大多數(shù)細(xì)胞中具有低或不可檢測(cè)的表達(dá)水平[1]。綜合Human Protein Atlas（HPA）數(shù) 據(jù) 庫、Genotype-Tissue Expression（GTEx）數(shù)據(jù)庫和Function Annotation Of The Mammalian Genome（FANTOM5）數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的合集，我們發(fā)現(xiàn)HSPA6的mRNA 表達(dá)水平在不同人類正常組織、細(xì)胞中高低不同。在陰道組織中表達(dá)最高，然后依次為粒細(xì)胞、乳腺、胚胎等（圖2）。由圖2可見，HSPA6 在女性部分器官組織中表達(dá)均較高，這一表達(dá)特點(diǎn)可能具有特殊意義，例如HSPA6是否與女性體內(nèi)激素作用相關(guān)，這一猜測(cè)有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

圖2 HSPA6在人體各組織中mRNA表達(dá)情況

進(jìn)一步通過GEPIA2 數(shù)據(jù)庫（http://gepia2.cancer-pku.cn/#analysis）分析31 個(gè)不同類型腫瘤及其癌旁組織，發(fā)現(xiàn)在6種不同類型癌組織中，HSPA6的表達(dá)比其相應(yīng)的癌旁組織顯著降低（P＜0.01）（圖3A），而在另外4 種不同類型癌組織中HSPA6 的表達(dá)比其相應(yīng)癌旁組織顯著增高（P＜0.01）（圖3B），提示HSPA6可能具有雙重作用，即抗腫瘤作用和促癌作用（原癌作用）[12]。

圖3 HSPA6在不同類型的癌組織及相應(yīng)的癌旁組織的表達(dá)情況

2 HSPA6的抗腫瘤作用

腫瘤患者的治療是一個(gè)艱難而漫長的過程，尤其是化學(xué)治療方案，治療周期長，患者耐受度差，單一用藥效果普遍比聯(lián)合用藥效果差，且容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。如果在原有化療藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，縮短治療周期，患者將會(huì)有很大的受益。近期關(guān)于HSPA6 的研究表明，藥物處理腫瘤細(xì)胞后HSPA6表達(dá)升高，并驗(yàn)證了其抗腫瘤作用[13-14]。

大蒜提取物（garlic extract，GE）具有抗腫瘤作用，GE處理通過G2/M期細(xì)胞周期阻滯顯著抑制人膀胱癌EJ細(xì)胞的增殖，并通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）表達(dá)進(jìn)而降低AP-1、Sp-1 和NF-κB 基序的結(jié)合活性來阻礙EJ 細(xì)胞的遷移和侵襲[13,15-16]。Seung 等[13]基于微陣列數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)HSPA6是GE 發(fā)揮抑制作用時(shí)最明顯上調(diào)的基因。過表達(dá)HSPA6使GE對(duì)EJ細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用明顯增強(qiáng)。在EJ 細(xì)胞中，通過增強(qiáng)誘導(dǎo)G2/M期介導(dǎo)的ATM-CHK2-Cdc25C-p21WAF1-Cdc2級(jí)聯(lián)反應(yīng)，磷酸化MAPK和AKT信號(hào)，以及抑制轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的MMP-9 調(diào)節(jié)進(jìn)一步驗(yàn)證了HSPA6的增強(qiáng)作用。該研究表明HSPA6增強(qiáng)了GE介導(dǎo)的對(duì)EJ 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用，為惡性腫瘤的治療提供了新的途徑[13]。

組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）在實(shí)體瘤的治療中基本無效，而Duncan等[14]研究發(fā)現(xiàn)一類新的蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）抑制劑，可顯著協(xié)同增強(qiáng)HDACi在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胰腺癌臨床前模型中的抗腫瘤活性。RNA-seq篩選與基因沉默研究相結(jié)合，確定轉(zhuǎn)錄激活因子3（activating transcription factor 3，ATF3）是這種抗腫瘤協(xié)同作用的驅(qū)動(dòng)因素。由于ATF3 啟動(dòng)子區(qū)域側(cè)翼的關(guān)鍵組蛋白賴氨酸殘基（H3K27-ac、H3K18-ac）乙?；黾?，ATF3被PDI和HDACi 聯(lián)合處理高度誘導(dǎo)。而HSP40/HSP70 家族基因DNAJB1和HSPA6被發(fā)現(xiàn)是關(guān)鍵的ATF3 依賴性基因，ATF3誘導(dǎo)熱休克蛋白家族成員的轉(zhuǎn)錄，在PDI和HDACi抑制后引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。這表明HSPA6有介導(dǎo)抗腫瘤的作用。

Yang等[17]通過比較依維莫司單藥治療或聯(lián)合一種血管破壞劑BNC105P 治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC），發(fā)現(xiàn)HSPA6 與臨床效益（clinical benefit，CB）密切相關(guān)，其基因表達(dá)可能為患者選擇合適的治療方法提供理論依據(jù)。

最新研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌細(xì)胞HeLa 中過表達(dá)HSPA6能抑制其生長、遷移及侵襲的作用；在三陰性乳腺癌BT549 細(xì)胞中，敲減HSPA6 則促進(jìn)了腫瘤的生長、遷移及侵襲[18]。有趣的是，天然小分子化合物百里醌能夠誘導(dǎo)HSPA6的表達(dá)，從而達(dá)到其抑制腫瘤的作用[18]。而百里醌作為黑種草籽中的有效成分，已有大量研究證明其具有抗腫瘤作用[18-25]。

3 HSPA6 的表達(dá)上調(diào)促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展

上述多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，HSPA6就是一個(gè)潛在的抑制腫瘤的靶基因。但也有研究表明，HSPA6對(duì)腫瘤有促進(jìn)作用，它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等方面也扮演重要角色，即原癌作用。

與腫瘤周圍組織相比，胃癌組織中Rho 鳥嘌呤核苷酸交換因子10 樣蛋白（ARHGEF10L）的表達(dá)增加。具有ARHGEF10L 過表達(dá)的人胃癌細(xì)胞SGC7901 細(xì)胞顯示出細(xì)胞增殖、遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成能力增加；同時(shí)GTP-RhoA（GTP-Ras homolog gene family member A，GTP-Ras 同源基因家族成員A），ROCK1（Rho-associated coiled-coil kinase-1，Rho 相關(guān)卷曲螺旋激酶-1）和磷酸化Ezrin/Radixin/ Moesin 的表達(dá)增加[26-28]。ARHGEF10L 過表達(dá)下調(diào)E-鈣粘蛋白的表達(dá)，上調(diào)N-鈣粘蛋白和Slug 的表達(dá)，表明轉(zhuǎn)染細(xì)胞中發(fā)生上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）的激活。RNA-seq 分析檢測(cè)到過表達(dá)ARHGEF10L 的SGC7901 細(xì)胞中HSPA6 的表達(dá)增加。即ARHGEF10L 的表達(dá)可通過促進(jìn)RhoA-ROCK1-磷酸化-ERM 信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)EMT 并增加HSPA6 表達(dá)來刺激胃癌發(fā)生[29]。

從對(duì)獼猴桃根提取物（actinidia chinensis planch root extract，acRoots）敏感和不太敏感的肺癌細(xì)胞株的轉(zhuǎn)錄譜中篩選acRoots相關(guān)的炎癥靶基因，再進(jìn)一步篩選、鑒定和驗(yàn)證，并選擇熱休克蛋白HSPA6 作為炎癥靶點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HSPA6在對(duì)acRoots治療敏感的肺癌細(xì)胞中明顯高表達(dá)。為了進(jìn)一步評(píng)估HSPA6在細(xì)胞對(duì)acRoots 反應(yīng)中的決定性作用，該研究在acRoots 治療72 h 后動(dòng)態(tài)測(cè)量了敲減HSPA6基因后對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖影響。敲除HSPA6基因后，敏感細(xì)胞和較不敏感細(xì)胞對(duì)acRoots 的細(xì)胞敏感性和增殖能力都增加。其主要機(jī)制是HSPA6和以HSPA6為主的分子網(wǎng)絡(luò)相互作用，可以改變肺癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。HSPA6 被定義為調(diào)節(jié)細(xì)胞敏感性的關(guān)鍵因素，可能是通過與HSPA家族成員，HSP家族成員和其他家族之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，由于ac-Roots 對(duì)p53-細(xì)胞系敏感，acRoots 處理的HSPA6 上調(diào)可能與p53 或其相關(guān)途徑有相互作用。因此，HSPA6基因有可能成為肺癌的聯(lián)合藥物治療靶點(diǎn)[30]。

細(xì)胞內(nèi)熱休克蛋白（HSP）濃度的增加與人肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，是HCC 進(jìn)展和惡化的有用標(biāo)志[31-34]。HSPA6表達(dá)上調(diào)也與乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的早期肝細(xì)胞癌預(yù)后不良有關(guān)[35]。Yang 等[35]用來自Gene Expression Omnibus 的GSE14520 微陣列表達(dá)譜比較了腫瘤和非腫瘤組織之間的各HSP 基因表達(dá)情況，并將其與HCC患者的預(yù)后結(jié)果相關(guān)聯(lián)。他們通過分析220 名HBV 相關(guān)的HCC 患者的樣本和25 個(gè)HSP基因，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)HSPs在腫瘤組織中的表達(dá)高于非腫瘤組織，而HSPA6 在非腫瘤組織中上調(diào)。以患者任何原因的死亡和肝癌復(fù)發(fā)為終點(diǎn)，收集處理數(shù)據(jù)、進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)肝癌巴塞羅那分期（barcelona clinic liver cancer，BCLC）高評(píng)分、晚期肝硬化以及HSPA12A 和HSP90B1 的過表達(dá)可能與HCC 的存活率差有關(guān)；而HSPA4、HSPA5 和HSPA6 的高水平可能與HCC的早期復(fù)發(fā)有關(guān)。

HSP90 在多種腫瘤組織中過表達(dá)[36]，格爾德霉素（geldanamycin）是一種小分子，可抑制HSP90家族蛋白的功能[37]，格爾德霉素衍生物17-AAG 作為HSP90 抑制劑是潛在的抗腫瘤藥物[38]。然而腫瘤細(xì)胞似乎可以通過上調(diào)其他熱休克蛋白的表達(dá)來逃避HSP90 抑制劑的細(xì)胞毒性，尤其是HSP70 家族[39-40]。實(shí)驗(yàn)表明17-AGG 可以在多種腫瘤細(xì)胞系中誘導(dǎo)HSPA6 的表達(dá)，甚至在部分細(xì)胞中呈現(xiàn)對(duì)17-AGG作用時(shí)間和計(jì)量的依賴性。然而，也有一些細(xì)胞系不引起“HSPA6 反應(yīng)”，這表明細(xì)胞系依賴性因子可能參與HSP90 下游HSPA6 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。研究還發(fā)現(xiàn)，在HSPA6啟動(dòng)子中存在正調(diào)控元件和負(fù)調(diào)控元件，HSPA6 的熱休克誘導(dǎo)是由熱休克元件（HSE）介導(dǎo)的[41]。HSP90抑制、蛋白酶體抑制和熱休克可能通過不同的機(jī)制介導(dǎo)HSPA6的誘導(dǎo)，其中只有HSP90下游的信號(hào)具有高度的細(xì)胞類型特異性?？赡芡ㄟ^啟動(dòng)子元件C/EBP 或ZFX 參與HSP90 下游的HSPA6誘導(dǎo)[42]。由此，HSPA6有望作為HSP90抑制的敏感標(biāo)記物。

食管癌（esophageal carcinoma，EC）是一種嚴(yán)重的惡性腫瘤，無論是在死亡率還是預(yù)后方面，免疫相關(guān)基因（IRGs）都是其發(fā)展的關(guān)鍵因素。Guo等[43]分析了TCGA 數(shù)據(jù)庫中的182 個(gè)EC 樣本，通過多變量Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)了HSPA6、CACYBP、DKK1、EGF、FGF19、GAST、OSM、ANGPTL3和NR2F2共9個(gè)最佳免疫相關(guān)的預(yù)后基因，且均為高?；?。并構(gòu)建了一個(gè)基于IRGs 的EC 預(yù)后模型，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)EC 患者的預(yù)后。在TCGA 數(shù)據(jù)庫的182 個(gè)腫瘤樣本和GETx 數(shù)據(jù)庫中匹配的286 個(gè)正常樣本之間驗(yàn)證了這些預(yù)后基因，發(fā)現(xiàn)HSPA6、CACYBP、DKK1、GAST、OSM在EC 組織中上調(diào)。同樣，Wang 等[44]也構(gòu)建了一個(gè)由六個(gè)免疫基因HSPA6、S100A12、FABP3、DKK1、OSM和NR2F2組成的模型，Chen等[45]構(gòu)建了一個(gè)由HSPA6、S100A12、NOS2、DKK1、OSM、AR和OXTR組成的7 個(gè)基因模型，均可作為預(yù)測(cè)EC患者預(yù)后的新生物標(biāo)志物。以上研究一致得出：HSPA6 在EC 組織中表達(dá)升高，可為EC 提供新的免疫治療靶點(diǎn)。

手霉素A（manumycin A，MA）是一種耐受性良好的天然抗生素，在各種臨床的體外和體內(nèi)模型中顯示出多效抗癌作用。抗癌藥物本身可能作為應(yīng)激源來誘導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)機(jī)制，從而使其細(xì)胞毒性最小化。熱休克蛋白作為細(xì)胞保護(hù)因子可以抵消各種應(yīng)激刺激的有害作用。Sojka 等[46]研究了MA 的抗癌作用是否可以被屬于HSP70家族的熱休克蛋白相關(guān)機(jī)制所抵消，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MA 引起了細(xì)胞類型特異性的HSPAs水平的改變，變化包括應(yīng)激誘導(dǎo)的HSPA6 上調(diào)。

同時(shí)，HSPA6也可通過細(xì)胞凋亡抑制、靶向腫瘤微環(huán)境等機(jī)制，與磁流體熱療（magnetic fluid hyperthermia，MFH）組合產(chǎn)生協(xié)同作用，并且可能成為增強(qiáng)MFH在卵巢癌治療結(jié)果中的靶標(biāo)，被鑒定為卵巢癌的潛在治療靶點(diǎn)[47]。

新型蛋白酶體抑制劑伊沙佐米（ixazomib）抑制人結(jié)直腸癌SW620 細(xì)胞的增殖。它通過靶向HSPA6、APCDD1、TP53和JUN等差異基因的表達(dá)，并影響細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期通路等信號(hào)通路發(fā)揮抗癌作用[48]。

4 HSPA6 在腫瘤以外的其它疾病中的作用

HSPA6 在除腫瘤以外的臨床多學(xué)科研究中，也逐漸被探索出其新的作用。HSPA6 是腸道病毒A71（EV-A71）生命周期的正調(diào)節(jié)劑。HSPA6 僅在內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）介導(dǎo)的翻譯中必需，它通過細(xì)胞蛋白而不是病毒蛋白促進(jìn)EV-A71 的IRES 活性。HSPA6的敲低還導(dǎo)致由柯薩奇病毒A16、?？刹《?、腦心肌炎病毒或丙型肝炎病毒的IRES 驅(qū)動(dòng)的熒光素酶活性降低，該研究結(jié)果顯示，HSPA6 可能有助于病毒IRES活動(dòng)通常所需的細(xì)胞蛋白的功能[49]。

心血管疾病常與血管壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。內(nèi)皮損傷的結(jié)果是平滑肌細(xì)胞（SMC）從中層遷移到動(dòng)脈壁內(nèi)膜層，并在此開始增殖。這刺激了平滑肌細(xì)胞的生長，導(dǎo)致血管腔的不利狹窄，纖維化，最終導(dǎo)致再狹窄。一氧化氮（NO）對(duì)抑制SMC的遷移和增殖至關(guān)重要，而NO 主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞[50-51]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）又是產(chǎn)生NO 最活躍的酶，其缺乏與某些血管疾病有關(guān)。它可通過上調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子p27、p21[52-53]和腫瘤抑制基因p53[54]來誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。通過微陣列分析檢測(cè)eNOS 腺病毒（Ad-eNOS）轉(zhuǎn)導(dǎo)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（HCASMC）的基因表達(dá)譜，與空腺病毒組相比，發(fā)現(xiàn)HSPA1A、HSPA1B和HSPA6的轉(zhuǎn)錄分別增加了2、1.7 和14 倍。進(jìn)一步蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)顯示Ad-eNOS 誘導(dǎo)HSPA6 蛋白表達(dá)。構(gòu)建攜帶HS-PA6基因的腺病毒（Ad-HSPA6），轉(zhuǎn)染至HCASMCs中，在血清刺激后3 d 和6 d 抑制SMC 增殖，且與Ad-eNOS 對(duì)SMC 生長的抑制作用平行。從而證實(shí)HSPA6 過表達(dá)可抑制SMC 增殖，推動(dòng)了靶向HSPs用于血管修復(fù)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。結(jié)合放射學(xué)和病理學(xué)特征，HSPA6 可用于鑒別診斷回腸結(jié)腸的克羅恩病與小腸白塞氏病[55]。HSPA6 也是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)靜脈畸形（AVM）疾病中檢測(cè)到的表達(dá)水平顯著改變的基因，其表達(dá)增加提示與神經(jīng)元、浸潤細(xì)胞和血管細(xì)胞的死亡，該病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[56]。

Liu 等[57]收集了20 名活動(dòng)性免疫性血小板減少癥（ITP）患者和20 名健康對(duì)照者的骨髓樣本，發(fā)現(xiàn)了兩組之間的差異表達(dá)蛋白。平行反應(yīng)監(jiān)測(cè)（parallel reaction monitoring，PRM）分析證實(shí)與正常對(duì)照組相比，凋亡相關(guān)蛋白顯著減少，其中HSPA8、HSPA6、ITGB3、YWHAH 和PRDX6 不同程度地下調(diào)。KEGG富集分析表明凋亡相關(guān)蛋白與PI3K-Akt 信號(hào)通路密切相關(guān)。綜上所述，HSPA6 的顯著減少可以通過PI3K-Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)ITP中的細(xì)胞凋亡。

HSPA6可由香煙煙霧強(qiáng)烈、短暫誘導(dǎo)，它是潰瘍性結(jié)腸炎易感因子。香煙煙霧誘導(dǎo)的HSPA6可與穩(wěn)定的抗凋亡蛋白Bcl-XL相互作用，從而提供上皮保護(hù)，防止結(jié)腸炎引起的腸道損傷（過度凋亡）[58]。

當(dāng)神經(jīng)退行性疾病中的某些蛋白質(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚集時(shí)，熱休克蛋白參與了由此引發(fā)細(xì)胞損害的修復(fù)和保護(hù)。其中HSPA6 和HSPA1A 有助于保護(hù)分化的人類神經(jīng)元細(xì)胞免受細(xì)胞應(yīng)激的損害[59]。

多發(fā)性硬化（MS）是一種慢性自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，其病因尚不完全清楚。Chiricosta 等[60]通過計(jì)算機(jī)研究評(píng)估健康受試者和MS 患者之間六個(gè)大腦區(qū)域（胼胝體、海馬、內(nèi)囊、視交叉、額葉和頂葉皮層）的轉(zhuǎn)錄修飾，以識(shí)別代表疾病的基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)編碼HSP70s 的HSPA1A、HSPA1B、HSPA7、HSPA6、HSPH1和HSPA4L基因在健康個(gè)體和MS患者之間的胼胝體、海馬、內(nèi)囊、視交叉和額葉或頂葉皮質(zhì)中顯著上調(diào)。因此，在自身免疫性疾病中，包括MS、HSP70s可能具有有害作用，導(dǎo)致針對(duì)髓鞘自身抗原的免疫系統(tǒng)反應(yīng)的惡化和促進(jìn)。

滋養(yǎng)層細(xì)胞在人胎盤低氧環(huán)境中的存活需要MMP 介導(dǎo)的重組人肝素結(jié)合性表皮生長因子（recombinant human proheparin-binding EGF-like growth factor，HBEGF）脫落和下游信號(hào)傳導(dǎo)。而HSPA6具有調(diào)節(jié)MMP2 生物合成的作用，是HBEGF 在低氧下脫落所必需的，有助于滋養(yǎng)細(xì)胞在懷孕前三個(gè)月在低氧濃度下存活，并且對(duì)于成功的妊娠結(jié)局至關(guān)重要[61]。

與健康牙周膜組織相比，肉芽腫中HSP 基因的表達(dá)顯著增加（P＜0.001）。HSPA6 在肉芽腫和LPS處理的巨噬細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯升高，且在活動(dòng)病灶中更高表達(dá)。因此，HSPA6參與根尖周病變的發(fā)展，并可能解釋了不同的臨床結(jié)果[62]。

健康個(gè)體和心肌梗死（MI）患者的血液中發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)差異表達(dá)的miRNA和基因，其中HSPA6在MI患者血液中表達(dá)水平升高，其表達(dá)水平對(duì)MI有很大的診斷價(jià)值。因此，HSPA6可作為MI 早期診斷的生物標(biāo)志物，以及監(jiān)測(cè)MI早期恢復(fù)的生物標(biāo)志物[63]。

此外，HSPA6 可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎潛在的診斷生物標(biāo)志物，可以幫助預(yù)測(cè)甲氨蝶呤的治療功效[64]。HSPA6也是人腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后標(biāo)志物[65-66]。

HSPA6在腫瘤及其他疾病的作用及病理生理機(jī)制總結(jié)，見表1。

表1 HSPA6在腫瘤或其他疾病的作用及病理生理機(jī)制

5 展望

近年來熱休克蛋白在各種疾病中的研究日漸增多，HSPA6 作為HSP70 中的一個(gè)家族成員，正備受關(guān)注。在腫瘤領(lǐng)域中，目前對(duì)HSPA6的研究較少，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不全表現(xiàn)為HSPA6對(duì)腫瘤的抑制作用。它具有雙向性，既存在直接或間接抑制腫瘤的作用，某些條件下又是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素。什么情況下可以發(fā)揮其抑癌作用，哪種條件下又會(huì)導(dǎo)致其對(duì)腫瘤生長的刺激作用，目前還不得而知。而且，HSPA6 的信號(hào)通路、作用機(jī)制尚不明確。面對(duì)這種情況，還需要更多的探索來充分認(rèn)識(shí)和了解HSPA6，明確其分子靶向作用，為未來腫瘤及其他疾病的臨床診治、預(yù)后提供指導(dǎo)。