劉會(huì)攀，楊宇川，陳 躍

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（瀘州 646000）；2.核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（瀘州 646000）；3.四川省院士工作站（瀘州 646000）；4.中國(guó)工程物理研究院核物理與化學(xué)研究所（綿陽(yáng) 621000）

核醫(yī)學(xué)利用微量放射性藥物進(jìn)行診斷與治療，具有簡(jiǎn)便安全的特點(diǎn)，在腫瘤、心腦血管疾病的診療中發(fā)揮著重要作用。放射性藥物的主要特征包括用藥微量（常在ng 到μg 級(jí)）、無(wú)藥理學(xué)效應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生率低。此外，能對(duì)疾病起到診療一體化（theranostics）的效果，即標(biāo)記診斷與治療的放射性核素，結(jié)合相同靶點(diǎn)，利用放射性核素衰變產(chǎn)生的γ光子進(jìn)行單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT/CT）或正電子發(fā)射型斷層成像（PET/CT），再利用放射性核素衰變產(chǎn)生的α粒子、β射線或俄歇電子進(jìn)行治療。最早的診療一體化代表是放射性碘（131I）用于甲狀腺癌。近年來(lái)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌診療一體化放射性藥物在國(guó)際上取得了可喜的發(fā)展，用于改善和延長(zhǎng)患者生命。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）用68Ga-奧曲肽進(jìn)行診斷，利用177Lu-或90Y-奧曲肽進(jìn)行治療，即多肽受體放射性核素治療（PRRT），創(chuàng)建了診療一體化的一個(gè)范例，其臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)展。與其他治療方式相比，無(wú)論先前采用何種療法，PRRT 均可在轉(zhuǎn)移和/或進(jìn)行性NENs的總體生存期、無(wú)進(jìn)展生存期方面帶來(lái)顯著優(yōu)勢(shì)，患者生活質(zhì)量也大大提高。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）在前列腺癌細(xì)胞表面特異性高表達(dá)，是前列腺癌分子影像與靶向治療的理想靶點(diǎn)。核素標(biāo)記PSMA 配體在前列腺癌分子影像診斷及靶向治療中具有極為重要的研究?jī)r(jià)值。

放射性藥物首次臨床應(yīng)用，確立新放射性藥物在人體內(nèi)是否按照預(yù)期發(fā)揮作用，是實(shí)驗(yàn)研究到臨床研究的重要環(huán)節(jié)。首次臨床應(yīng)用能夠發(fā)現(xiàn)有潛力的放射性藥物，對(duì)于有較大潛力的放射性藥物，將會(huì)加快臨床試驗(yàn)研究進(jìn)程，促進(jìn)放射性藥物臨床轉(zhuǎn)化，對(duì)放射性藥物的創(chuàng)新發(fā)展至關(guān)重要。

本文就近年來(lái)放射性藥物在腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域中的首次臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腫瘤放射性藥物首次臨床應(yīng)用

1.1 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

用各種放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物（SSAs）已經(jīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療中[1-2]。PRRT已成為不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺腫瘤、支氣管肺腫瘤和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的主要方法。其展現(xiàn)出極好的安全性、較高的疾病控制率、生活質(zhì)量改善和生存益處[1]。尤其是在中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，177Lu-DOTATATE比高劑量長(zhǎng)效奧曲肽更為有效，這也促進(jìn)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)該藥的批準(zhǔn)[3]。同時(shí)，對(duì)于該類藥物的改進(jìn)及其他靶點(diǎn)的選取也在進(jìn)行中，見(jiàn)表1。

表1 近年來(lái)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤放射性藥物首次臨床應(yīng)用

1.2 前列腺癌

PRRT 的成功應(yīng)用為商業(yè)開(kāi)發(fā)PSMA 靶向治療的臨床價(jià)值提供了動(dòng)力。PSMA 導(dǎo)向PET 成像是前列腺癌的無(wú)創(chuàng)性診斷技術(shù)，可用于前列腺癌診斷、分期和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等[10-11]。美國(guó)FDA已于2020年12月批準(zhǔn)了68Ga-PSMA11的臨床應(yīng)用。18F標(biāo)記的PSMA 配體的注冊(cè)試驗(yàn)正在進(jìn)行，美國(guó)FDA 于2021年4月批準(zhǔn)其臨床應(yīng)用。而一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)的177Lu 標(biāo)記的PSMA-617 III 期臨床研究已經(jīng)完成，實(shí)驗(yàn)結(jié)果將很快分布。盡管如此，美國(guó)FDA 已于2021年6 月就批準(zhǔn)了177Lu-PSMA-617 用于治療PSMA 陽(yáng)性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。放射性核素治療顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存率將引起核醫(yī)學(xué)治療的革新。同樣的，對(duì)于該類藥物的改進(jìn)及其他靶點(diǎn)的選取也在進(jìn)行中，見(jiàn)表2。

表2 近年來(lái)前列腺癌放射性藥物首次臨床應(yīng)用

1.3 其他腫瘤

除了目前研究比較多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和前列腺癌放射性診療藥物，其他作用于腫瘤不同靶點(diǎn)的放射性診療藥物也在臨床研究中。如靶向趨化因子受體4（CXCR4），主要適應(yīng)癥是血液惡性腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤、白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。另一個(gè)非常有吸引力的靶點(diǎn)是成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP），它在腫瘤基質(zhì)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和一些癌細(xì)胞中高度表達(dá)。FAP 導(dǎo)向的診療一體化將能夠使用PET對(duì)FAP表達(dá)進(jìn)行成像并靶向腫瘤基質(zhì)進(jìn)行治療[24]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞，如某些軟組織肉瘤，也表達(dá)FAP時(shí)，單獨(dú)使用FAP配體的治療可能是有效的。對(duì)于不表達(dá)FAP 的癌細(xì)胞，可能需要用FAP 抑制劑靶向腫瘤基質(zhì)和用藥理學(xué)方法靶向癌細(xì)胞的聯(lián)合療法，以在大多數(shù)癌癥中實(shí)現(xiàn)更深遠(yuǎn)的治療效果[25]。

其他潛在的治療靶點(diǎn)包括在多種預(yù)后不良的癌癥中過(guò)度表達(dá)的整合素（如αvβ6整合素）[25]和黑素皮質(zhì)素亞型1（一種在大多數(shù)黑素瘤中高度表達(dá)的受體）[26]，早期臨床研究正在對(duì)其進(jìn)行探索，見(jiàn)表3。

表3 近年來(lái)多種腫瘤放射性藥物首次臨床應(yīng)用

2 神經(jīng)系統(tǒng)放射性藥物首次臨床應(yīng)用

近年來(lái)，利用大腦PET 顯像劑可對(duì)大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行可視化。這一進(jìn)展始于β-淀粉樣蛋白PET 顯像劑的批準(zhǔn)，以及第一個(gè)批準(zhǔn)的tau（一種參與微管穩(wěn)定的微管相關(guān)蛋白）PET顯像劑。此外，α-突觸核蛋白、TDP43（43KDA TAR DNA 結(jié)合蛋白）、泛素和其他蛋白質(zhì)聚集體的PET顯像劑也有望用于神經(jīng)退行性疾病，因?yàn)樗鼈兇砹瞬煌V呆和運(yùn)動(dòng)障礙的組織病理學(xué)特征。

隨著分子腦成像在臨床上的廣泛應(yīng)用，可以預(yù)測(cè)未來(lái)對(duì)神經(jīng)退行性疾病的定義和診斷方法將受到嚴(yán)格的審查。這種模式轉(zhuǎn)變的主要原因是，目前這些放射性藥物的應(yīng)用僅停留在神經(jīng)退行性疾病的診斷方面，尚無(wú)法提供改善疾病的治療手段。以阿爾茨海默病為例，最近有人建議基于生物學(xué)基礎(chǔ)對(duì)其重新進(jìn)行定義，即通過(guò)對(duì)淀粉樣蛋白、tau 和神經(jīng)變性進(jìn)行診斷測(cè)試[52]。一旦靶向治療藥物獲得成功，這種模式轉(zhuǎn)變將PET和其他分子診斷置于主導(dǎo)地位有望應(yīng)用于其他神經(jīng)退行性疾病，見(jiàn)表4。

表4 近年來(lái)神經(jīng)系統(tǒng)放射性藥物首次臨床應(yīng)用節(jié)選

3 近年國(guó)際上獲批的診療一體化放射性藥物

近年來(lái)診療一體化放射性藥物發(fā)展迅速。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌診療一體化放射性藥物文獻(xiàn)報(bào)道、指南發(fā)表與FDA批準(zhǔn)情況，見(jiàn)表5。

表5 常用診療一體化放射性藥物文獻(xiàn)報(bào)道、指南發(fā)布與FDA批準(zhǔn)時(shí)間

國(guó)際上放射性藥物在FDA批準(zhǔn)10多年前，就已經(jīng)有臨床研究報(bào)道。放射性藥物首次臨床應(yīng)用早于上市前。歐美核醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的診療一體化放射性藥物臨床操作指南，也早于FDA 批準(zhǔn)以前，說(shuō)明放射性藥物在FDA批準(zhǔn)前，已經(jīng)在臨床使用，服務(wù)臨床。

放射性藥物首次臨床應(yīng)用美國(guó)和德國(guó)較多，見(jiàn)圖1。近些年新批準(zhǔn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌診療一體化放射性藥物多來(lái)源于德國(guó)，這與德國(guó)放射性藥物首次臨床應(yīng)用政策支持導(dǎo)向有關(guān)。在德國(guó)，引進(jìn)新放射性藥物使用時(shí)，只要該藥物制備直接在醫(yī)師監(jiān)管下，即允許醫(yī)師為個(gè)體患者使用藥物。在一些大學(xué)里，這樣的藥物申請(qǐng)會(huì)被倫理委員會(huì)作為同情用藥進(jìn)行審查。

圖1 2015年-2020年放射性藥物首次臨床應(yīng)用報(bào)道國(guó)家分布（單位：藥物種類）

靶向放射配體療法（radioligand therapy,RLT）將放射性核素連接到腫瘤特異抗原相結(jié)合的分子上，將作用距離很短的放射線集中在腫瘤組織局部，從而減少對(duì)周圍和全身其它健康組織的損傷。與其它腫瘤治療方法相比，RLT 通過(guò)顯像結(jié)果來(lái)計(jì)算達(dá)到最佳療效與安全用藥劑量，不受常規(guī)耐藥性機(jī)制的影響。

68Ga-DOTATATE 成為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤影像診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，177Lu-DOTATATE成為轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療方法，68Ga-PSMA 成為前列腺癌診斷的無(wú)創(chuàng)性診斷方法，用于前列腺癌診斷、分期和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，177Lu-PSMA 有望成為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的一線治療方法。

4 中國(guó)醫(yī)用同位素規(guī)劃及促進(jìn)放射性藥物首次臨床應(yīng)用

我國(guó)醫(yī)用同位素嚴(yán)重依賴進(jìn)口，制約了我國(guó)核醫(yī)學(xué)發(fā)展。為了解決制約我國(guó)核醫(yī)學(xué)發(fā)展的瓶頸問(wèn)題，研究人員多渠道提出了支持核醫(yī)學(xué)發(fā)展的建議。

中國(guó)工程院于2017 年底設(shè)立了由趙憲庚院士擔(dān)任負(fù)責(zé)人的“中國(guó)核科學(xué)技術(shù)發(fā)展戰(zhàn)略研究”重大咨詢項(xiàng)目，其中課題3 為“核技術(shù)應(yīng)用”。該課題組（張傳飛、彭述明、楊宇川、陳躍、謝翔等）多次組織國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)及放射性藥物專家（陳躍、張永學(xué)、何作祥、楊志、李方、李思進(jìn)、羅志福、張勁松、劉寧、張福君、張錦明等）研討，通過(guò)系統(tǒng)調(diào)研分析我國(guó)“核與醫(yī)”面臨的問(wèn)題。2019 年10 月初向黨中央呈報(bào)《關(guān)于扭轉(zhuǎn)醫(yī)用同位素卡脖子局面，建立穩(wěn)定自主供給體系的建議》的院士建議（2019年第31期，簽署人：趙憲庚、歐陽(yáng)曉平、夏佳文、陳念念、張傳飛、李思進(jìn)）。劉鶴副總理10月底做出重要批示“事關(guān)人民健康的項(xiàng)目要優(yōu)先”。為落實(shí)院士建議的批示精神，2020年初國(guó)防科工局牽頭組織我國(guó)醫(yī)用同位素規(guī)劃編制，并多次召開(kāi)研討會(huì)，積極吸納同位素、放射性藥物、核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜乙庖?jiàn)，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)、科技部、公安部、生態(tài)環(huán)境部、交通運(yùn)輸部、國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家醫(yī)療保障局、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合，于2021年3月發(fā)布了《國(guó)家醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》，內(nèi)容包括反應(yīng)堆、加速器、藥物研發(fā)、診療設(shè)備、廢物處置、行業(yè)規(guī)范、核醫(yī)學(xué)推廣、醫(yī)保政策、人才培養(yǎng)等多個(gè)方面，我國(guó)醫(yī)用同位素的發(fā)展將極大加快推動(dòng)我國(guó)核醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

我國(guó)醫(yī)用同位素發(fā)展目標(biāo)是建立穩(wěn)定自主的醫(yī)用同位素保障體系，滿足人民日益增長(zhǎng)的健康需求。

我國(guó)多年來(lái)沒(méi)有批準(zhǔn)新的放射性藥物，在新型放射性藥物研發(fā)方面，還有待提高。為了促進(jìn)我國(guó)放射性藥物創(chuàng)新發(fā)展，我們可以在放射性藥物首次臨床應(yīng)用方面學(xué)習(xí)德國(guó)經(jīng)驗(yàn)，在有Ⅳ類放射性藥品許可證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，允許醫(yī)師為個(gè)體患者制備和使用新型放射性藥物。通過(guò)成立放射性藥物專家委員會(huì)，指導(dǎo)放射性藥物高質(zhì)量發(fā)展，克服新型放射性藥物研發(fā)、創(chuàng)新、臨床轉(zhuǎn)化與臨床研究各方面的困難，讓更多診療一體化放射性藥物可以應(yīng)用于臨床，改善患者預(yù)后和延長(zhǎng)生命。

5 小結(jié)與展望

核醫(yī)學(xué)利用微量放射性藥物進(jìn)行診斷與治療，具有簡(jiǎn)便安全的特點(diǎn)，核醫(yī)學(xué)診療是提高人民生命健康水平不可或缺的手段。核醫(yī)學(xué)高質(zhì)量發(fā)展對(duì)推動(dòng)健康中國(guó)的建設(shè)具有重大意義。近年FDA先后批準(zhǔn)了用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成像和治療的診療一體化藥物68Ga/177Lu-DOTATATE，以及用放射性核素標(biāo)記的PSMA配體成像和治療前列腺癌取得令人振奮的結(jié)果。診療一體化放射性藥物在甲狀腺疾病、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與前列腺癌中發(fā)揮著重要的價(jià)值，隨著新靶點(diǎn)診療一體化新型放射性藥物的研發(fā)，更多放射性藥物首次臨床應(yīng)用開(kāi)展，可以預(yù)見(jiàn)放射性藥物在肺癌、乳腺癌、肝癌等診療中也將發(fā)揮的重要作用，為疾病的診療創(chuàng)造更多的可能。