黃東，陳翰博，羅文東，劉明昊，趙剛

患者，女，62歲，因“背部疼痛1個月，加重伴活動受限1 d”于2020年9月23日入院。既往患者反復(fù)胸背部疼痛5年，且無明顯外傷史，2年前橈骨遠(yuǎn)端骨折予保守治療。入院查體：急性面容，雙側(cè)鞏膜呈藍(lán)色，聽力正常。胸椎稍后凸，T5～6對應(yīng)節(jié)段棘突及椎旁肌壓痛及叩擊痛(+)，胸背部旋轉(zhuǎn)及屈伸活動受限。雙下肢活動正常。骨代謝測定：骨鈣素N端中分子片段 63.09 ng/ml，甲狀旁腺激素 36.63 pg/ml，25-羥維生素D 57.90 nmol/L，β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX) 794.10 pg/ml。血堿性磷酸酶125 U/L。胸椎MR(圖1)示多節(jié)段楔形變，T5新鮮壓縮骨折。胸腰椎CT示退行性改變、骨質(zhì)疏松、T5壓縮骨折。全身骨顯像：T5、T12椎體骨代謝活躍。骨密度測定：T值-4.2(L2椎體)。余檢查未見異常?；颊呒易逯卸嗝H屬確診藍(lán)鞏膜，家系圖見圖2，患者弟弟有反復(fù)腰椎壓縮骨折病史。診斷為：(1)脆骨—藍(lán)鞏膜綜合征(成骨不全癥)；(2)重度骨質(zhì)疏松癥?；颊哂诰植柯樽硐滦蠺5椎體經(jīng)皮穿刺球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)(PKP術(shù))，術(shù)后予碳酸鈣D3片(600 mg/d)+骨化三醇(0.5 μg/d)抗骨質(zhì)疏松治療，術(shù)后5 d胸背部疼痛癥狀明顯減輕，術(shù)后2個月隨訪訴胸背部疼痛消失，無其他不適。

注：A. T1序列示T5呈低密度影；B. T2脂肪抑制序列示T5呈高密度影

圖2 脆骨—藍(lán)鞏膜綜合征患者家系圖

討 論脆骨—藍(lán)鞏膜綜合征又名Van der Hoeve綜合征，是一種由于結(jié)締組織紊亂、膠原形成障礙而引起的臨床罕見先天性骨骼發(fā)育障礙性疾病，常為常染色體顯性遺傳病，少數(shù)為常染色體隱性遺傳病。臨床主要依靠藍(lán)鞏膜、反復(fù)多發(fā)骨折、早發(fā)聽力下降、身材矮小等主要臨床癥狀及體征診斷此病，易漏診[1]。Sillence等[2]首先建立了成骨不全亞型的分類：Ⅰ型為常染色體顯性遺傳，伴有藍(lán)鞏膜，骨骼脆弱，輕度發(fā)育遲緩；Ⅱ型為圍產(chǎn)期致死型，為常染色體隱形遺傳，骨質(zhì)極度脆弱，常于圍產(chǎn)期死亡；Ⅲ型為常染色體隱性遺傳，骨骼呈漸進(jìn)性變形且變形嚴(yán)重，鞏膜正常；Ⅳ型為常染色體顯性遺傳，中至重度的骨骼脆性，可伴有發(fā)育遲緩，鞏膜正常。此后，在2010年Van Dijk等[3]在成骨不全癥修訂分類中總結(jié)提出了Ⅰ～Ⅵ型的致病基因。

本病大多數(shù)情況是由于常染色體顯性遺傳及COL1A1或COL1A2基因的突變所致[4]，該基因編碼的Ⅰ型膠原蛋白鏈由2條pro-1鏈和1條pro-2鏈交織在一起，COL1A1和COL1A2的基因突變改變了Ⅰ型膠原剛性的三重螺旋結(jié)構(gòu)或數(shù)量，從而影響骨骼、皮膚和肌腱細(xì)胞外基質(zhì)的形成。目前相關(guān)研究表明，本病至少與16個不同基因位點(diǎn)的不同突變有關(guān)，與隱性遺傳成骨不全相關(guān)的基因包括CRTAP、FKBP10、LEPRE1、PLOD2、PPIB、SERPINF1、SERPINH1、SP7、WNT1、BMP1和TMEM38B。

不同亞型患者臨床體征有所差異，鞏膜呈藍(lán)色可為發(fā)現(xiàn)本病的關(guān)鍵線索[5]，部分患者可觀察到四肢關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)活動度和柔韌性改變。實(shí)驗(yàn)室評估包括堿性磷酸酶、鈣磷水平和破骨活性指標(biāo)β-CTX可高于正常值，本例患者β-CTX高于正常值表明破骨細(xì)胞活躍。影像學(xué)檢查可見包括下胸椎和腰椎的雙凹畸形[6]，四肢發(fā)育畸形等。骨密度值常處于較低水平，本例患者腰椎最低骨密度值-4.2，屬于重度骨質(zhì)疏松癥。

對于此病目前尚無有效治療方法，預(yù)防骨折、物理治療、骨科手術(shù)及抗骨質(zhì)疏松治療是主要方式，治療目的在于改善患者生活質(zhì)量、減少骨折次數(shù)。外科治療主要針對骨折患者或合并嚴(yán)重畸形患者，本例胸椎骨折患者采用PKP術(shù)行椎體強(qiáng)化，對嚴(yán)重兒童骨骼畸形的手術(shù)方式還包括伸縮型髓內(nèi)釘、截骨矯形等。目前臨床研究表明，使用雙膦酸鹽可作為抗骨質(zhì)吸收藥物用于治療成骨不全，雙膦酸鹽可有效抑制骨吸收，用于改善骨強(qiáng)度，減輕疼痛和改善骨骼幾何形狀[7]。近年來也有研究表明，地舒單抗可有效抑制RANK配體與其受體結(jié)合，從而有效抑制破骨細(xì)胞分化和成熟，可用于兒童成骨不全癥的治療[8]。其他治療方法如間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)異體移植、基因療法可能幫助成骨不全患者產(chǎn)生正常的膠原蛋白從而形成正常的骨骼[7]，目前仍處于進(jìn)一步研究之中。