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        循環(huán)腫瘤細(xì)胞對直腸癌術(shù)前放化療患者療效及預(yù)后的評估價值

        2021-09-23 05:58:54韋斌鐘曉剛麥威黃順榮牙韓清王曉通
        疑難病雜志 2021年9期
        關(guān)鍵詞:直腸癌輔助病灶

        韋斌,鐘曉剛, 麥威,黃順榮,牙韓清,王曉通

        直腸癌是臨床常見病,其發(fā)病機制復(fù)雜,是多種因素作用的結(jié)果,包括免疫因素、遺傳因素、生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣等[1-3]。全球患病率均較高,每年新發(fā)病例超過140萬,以東歐、亞洲國家居多[4]。近年來,我國直腸癌初篩檢出率達19.47%,直腸癌根治術(shù)及術(shù)后放療、化療在該病治療中應(yīng)用廣泛,但術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率仍較高,導(dǎo)致病死率高[5]。研究表明,術(shù)前新輔助放療、化療能夠促進瘤體縮小,改善局部水腫,減輕炎性反應(yīng),提升手術(shù)療效[6]。然而,部分患者對新輔助干預(yù)不敏感,導(dǎo)致療效、預(yù)后欠佳,現(xiàn)階段主要通過影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物等對治療效果進行評估,當(dāng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶、瘤體復(fù)發(fā)時,病情扭轉(zhuǎn)難度大[7-8],因此,臨床還需尋求更理想的方式預(yù)測療效與預(yù)后。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTC)可通過腫瘤原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移病灶脫落,釋放入血并參與血液循環(huán),與直腸癌預(yù)后密切相關(guān),經(jīng)CTC檢測甚至可發(fā)現(xiàn)影像學(xué)無法發(fā)現(xiàn)的早期微轉(zhuǎn)移[9]。基于此,本研究分析CTC對直腸癌術(shù)前放療、化療患者療效、預(yù)后的評估價值,進一步了解CTC判斷直腸癌患者病情改善與進展的可行性,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 選擇2016年9月—2019年6月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院胃腸疝腸瘺外科收治直腸癌患者136例,患者術(shù)前均行新輔助放療、化療,其中男78例,女58例,年齡38~73(58.63±11.98)歲;病程3~12(8.32±3.09)個月;直腸癌誘因:高脂肪、低纖維膳食67例,肥胖62例,其他7例;合并基礎(chǔ)疾病:糖尿病27例,高血壓32例;家族遺傳史21例;吸煙史39例;飲酒史31例;腫瘤直徑2~8(5.43±2.15)cm;臨床分期:Ⅰ期34例,Ⅱ期66例,Ⅲ期36例;分化程度:低分化32例,中/高分化104例;腫瘤形態(tài):潰瘍型82例,浸潤型33例,隆起型16例,其他5例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號:2015GXZZRMYY),患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

        1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1) 納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后經(jīng)病理診斷證實為直腸癌者[10];②病理分期為Ⅰ~Ⅲ期,行根治手術(shù)治療,術(shù)前進行新輔助放療、化療者;③初診患者;④精神狀態(tài)正常,溝通良好者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①同時患有其他部位的原發(fā)性腫瘤者;②因直腸癌復(fù)發(fā)入院就診者;③出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;④患全身炎性疾病者;⑤患血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病者;⑥長期使用抗凝藥物者;⑦心、肺等臟器嚴(yán)重受損者。

        1.3 治療方法 所有患者術(shù)前行新輔助放療、化療。(1)放療:患者仰臥位,充盈膀胱,經(jīng)3DCRT技術(shù)實施放療,針對病灶原發(fā)部位、局部淋巴引流區(qū)、高危復(fù)發(fā)區(qū)域進行治療,總劑量為45.0~50.4 Gy,每次劑量為1.8~2.0 Gy,共計26~28次。(2)化療:采用Folfox6方案行同步化療,奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)85 mg/m2靜脈滴注,第1天;四氫葉酸(赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司)400 mg/m2靜脈推注,第1天;氟尿嘧啶(山西普德藥業(yè)股份有限公司)400 mg/m2靜脈滴注,第1天,之后調(diào)整為1 200 mg/m2,每日1次,靜脈滴注2 d,同步化療2個周期,輔助化療2~4個周期。(3)手術(shù)方式:均為傳統(tǒng)開腹或腹腔鏡直腸癌根治術(shù)。

        1.4 觀測指標(biāo)與方法

        1.4.1 臨床/病理特征:指導(dǎo)患者完善影像學(xué)檢查,搜集記錄患者臨床/病理相關(guān)資料,包括性別、年齡、病程、誘因、吸煙史、飲酒史、合并基礎(chǔ)疾病、家族遺傳史、脈管癌栓、腫瘤直徑、臨床分期、分化程度、腫瘤形態(tài)等。

        1.4.2 CTC檢測:(1)CTC富集,采集患者治療前空腹肘靜脈血4 ml,在4 h內(nèi)富集;取PBS液5 ml置于離心管,將富集后的靜脈血標(biāo)本置入,經(jīng)PBS液清洗2次,取清洗液離心15 min,分離隔膜上層液體,將其置于新的離心管中,經(jīng)PBS液清洗2次,取清洗液離心10 min,棄上清液,取Fc封閉液40 μl加入,混勻,在4℃條件下反應(yīng)5 min,另取抗EpCAM抗體包被磁珠40 μl加入,清洗2次,重懸磁珠,將細(xì)胞與磁珠充分混合,在4℃下反應(yīng)2 h;最后啟動IsoFlux分選設(shè)備,對CTC進行富集。(2)CTC鑒定,取福爾馬林液40 μl固定富集后樣本,時間為20 min,洗滌棄上清,取10%驢血清40 μl加入,封閉5 min,棄上清,取 1%兔源抗CD45抗體40 μl加入,反應(yīng)20 min,洗滌棄上清,取0.5%驢抗兔CyTM3共軛抗體40 μl加入,避光條件下反應(yīng)20 min,棄上清,取0.2%Triton X-100 100 μl加入,透膜5 min,棄上清,取10%抗CK-FITC結(jié)合抗體40 μl加入,避光下反應(yīng)40 min,洗滌,棄上清,染色1 min,棄上清,重懸樣本;利用磁鐵對重懸后樣本進行吸附,風(fēng)干,經(jīng)蓋玻片蓋住,樹膠封片,由專業(yè)人員鑒定,并進行CTC計數(shù)。(3)陽性評價[10],經(jīng)光學(xué)顯微鏡分析細(xì)胞形態(tài),若細(xì)胞直徑>12 μm,且主要呈長形或圓形,細(xì)胞形態(tài)完整,則視為陽性。

        1.4.3 預(yù)后評估:隨訪18個月,分析患者的總生存率,分析CTC對患者預(yù)后的評估價值。

        1.5 新輔助治療效果評價:待新輔助治療結(jié)束后,評估療效。評價標(biāo)準(zhǔn)[11]:利用MR、CT等方式觀察病灶最大徑,將療效分為以下4個等級:(1)完全緩解,瘤體完全消除;(2)部分緩解,瘤體縮小≥30%,但未達100%;(3)穩(wěn)定,瘤體縮小不足30%,或增加不足20%;(4)進展,瘤體增長≥20%,或有新病灶形成??偩徑饴?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

        2 結(jié) 果

        2.1 不同CTC表達直腸癌患者臨床/病理特征比較 136例患者中,CTC陽性表達84例(61.8%)為CTC陽性組,陰性表達52例(38.2%)為CTC陰性組。CTC陽性組臨床分期Ⅲ期、低分化占比高于CTC陰性組(P<0.05),但2組性別、年齡、病程、誘因、吸煙史、飲酒史、合并基礎(chǔ)疾病、家族遺傳史、腫瘤直徑、腫瘤形態(tài)、脈管癌栓等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

        表1 不同CTC表達2組直腸癌患者臨床/病理特征比較 [例(%)]

        2.2 2組新輔助治療療效比較 CTC陽性組總緩解率為33.33%,低于CTC陰性組的51.92%(P<0.05),見表2。

        表2 2組直腸癌患者新輔助治療療效比較 [例(%)]

        2.3 2組患者預(yù)后比較 患者隨訪18個月,無失訪病例,CTC陽性組總生存率為84.52%(71/84),低于CTC陰性組的96.15%(50/52),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.427,P=0.035)。

        2.4 不同療效及預(yù)后患者CTC計數(shù)比較 根據(jù)患者新輔助治療療效分成緩解組(n=55)、未緩解組(n=81),緩解組CTC計數(shù)為(2.82±0.96)個,低于未緩解組的(6.63±2.75)個(t=9.865,P=0.000)。根據(jù)患者預(yù)后分成生存組(n=121)、死亡組(n=15),生存組CTC計數(shù)為(2.73±0.85)個,低于死亡組的(6.49±2.81)個(t=11.322,P=0.000)。

        2.5 CTC計數(shù)對患者療效、預(yù)后的評估價值 CTC計數(shù)評估患者新輔助治療療效的曲線下面積(AUC)為0.764,CTC計數(shù)評估患者預(yù)后的AUC為0.794,見表3、圖1。

        表3 CTC計數(shù)對直腸癌患者療效、預(yù)后的評估價值

        2.6 直腸癌患者預(yù)后的COX多因素分析 經(jīng)COX多因素回歸模型對相關(guān)變量行量化賦值,臨床分期、分化程度、CTC表達情況作為自變量X,以預(yù)后作為因變量Y(生存=0,死亡=1),結(jié)果提示,臨床分期高、分化程度低及CTC高表達是直腸癌患者預(yù)后的影響因素(P<0.05),見表4。

        表4 直腸癌患者預(yù)后的COX多因素分析

        注:CTC.循環(huán)腫瘤細(xì)胞

        3 討 論

        目前,臨床針對直腸癌仍主張采用綜合治療方案,即在無根治性手術(shù)治療禁忌的情況下行手術(shù)治療,并采用放療、化療等結(jié)合的方式進行干預(yù),改善患者病情[12-14]。即便如此,Ⅰ期、Ⅱ期患者仍約有10%、20% 5年內(nèi)病情呈現(xiàn)進展趨勢,提示在直腸癌患者診治時可能已出現(xiàn)隱匿性轉(zhuǎn)移,但未能及時發(fā)現(xiàn)[15]。研究表明,CTC是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中不可或缺的條件,在原發(fā)腫瘤初期,腫瘤細(xì)胞已參與血液循環(huán),CTC對腫瘤細(xì)胞具有播散作用,可促使其到達骨、肝、腦等部位并定植、生長,形成轉(zhuǎn)移病灶,影響預(yù)后[16-18]。既往研究提示,CTC在肺癌、乳腺癌等患者的外周血內(nèi)均有表達,與干細(xì)胞特性相似,能夠不斷增殖、更新,轉(zhuǎn)移功能、侵襲能力強[19-21]。鑒于此,臨床可考慮采用CTC對直腸癌患者預(yù)后進行評估。

        本研究顯示,在136例患者中,CTC陽性率高達61.76%,這類患者可能已發(fā)生隱匿性轉(zhuǎn)移。通過臨床病理特征分析提示,CTC陽性患者的臨床分期Ⅲ期、低分化率較陰性患者明顯增高,表明直腸癌病情越重,CTC陽性率越高。張筱東等[22]針對胃癌患者進行研究,發(fā)現(xiàn)CTC表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān);郭華等[23]以結(jié)直腸癌患者為研究對象,發(fā)現(xiàn)CTC表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期存在關(guān)聯(lián),以上研究均佐證了本研究結(jié)果。具體原因可能為:CTC主要源于腫瘤病灶組織,其表達情況能反映患者腫瘤負(fù)荷程度,是引起腫瘤血行轉(zhuǎn)移的重要原因,臨床分期越高、分化程度越低的患者腫瘤負(fù)荷越重,可能促使CTC生成增多,致其陽性表達率增高[24-26]。

        CTC在原發(fā)瘤與轉(zhuǎn)移病灶中均可見表達,經(jīng)組織基質(zhì)到達血管,影響腫瘤患者病情[27-30]。本結(jié)果提示,CTC陽性表達者的新輔助治療總緩解率、隨訪18個月的總生存率均低于陰性表達者,表明直腸癌患者的療效、預(yù)后與CTC表達有關(guān)。究其原因,CTC實際上是腫瘤細(xì)胞的一種統(tǒng)稱,多數(shù)腫瘤細(xì)胞可通過機體免疫系統(tǒng)吞噬,而少量細(xì)胞逃逸,并在其他臟器部位定植,導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,促使轉(zhuǎn)移病灶形成,影響療效與預(yù)后[31-33]。本研究繪制了ROC曲線,進一步證實CTC計數(shù)對直腸癌患者的療效、預(yù)后有較高評估價值。CTC作為腫瘤細(xì)胞,可以通過原發(fā)灶釋放入血,或在摩擦破潰、受到物理擠壓后參與血液循環(huán),例如直腸癌患者則可能因糞便摩擦破潰致CTC釋放入血,此外,人為手術(shù)牽拉也可致其釋放入血,導(dǎo)致CTC在外周血中表達增高,促進癌細(xì)胞播散,增加復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險,導(dǎo)致預(yù)后欠佳[34-36]。于軍輝等[37]也證實CTC對結(jié)直腸癌患者預(yù)后有預(yù)測價值,但其僅針對Ⅱ期患者進行研究,而本研究納入了Ⅰ~Ⅲ期患者,較其研究更為嚴(yán)謹(jǐn),參考價值更高。通過分析證實,臨床分期、分化程度及CTC表達是直腸癌患者預(yù)后的影響因素。CTC主要通過促進腫瘤病灶轉(zhuǎn)移,增加死亡風(fēng)險[38]。而臨床分期越高、分化程度越低的患者治療難度大,術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高,也是影響預(yù)后的重要因素,臨床需引起重視,在直腸癌治療過程中綜合考慮上述多項因素,給予針對性干預(yù)。

        綜上所述,直腸癌患者的CTC陽性率較高,患者新輔助放療、化療的療效及預(yù)后與CTC表達密切相關(guān),臨床可通過檢測CTC表達情況,對患者療效、預(yù)后進行預(yù)測。本研究局限性在于僅選取了136例患者進行研究,尤其在分組后各組樣本較少,且收集到的臨床病理特征條目較少,未來還需增加樣本量,進一步完善臨床病理資料的收集,更加深入分析直腸癌患者CTC的臨床檢測價值。

        利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

        作者貢獻聲明

        韋斌:設(shè)計研究方案,實施研究過程,論文撰寫、修改;鐘曉剛、麥威:實施研究過程,資料搜集整理;黃順榮:提出研究思路,分析試驗數(shù)據(jù),論文審核;牙韓清、王曉通:進行統(tǒng)計學(xué)分析

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