王永峰，郭素敏，王翔，李琛， 胡泊

肺癌是臨床上病死率和發(fā)病率均較高的一種癌癥，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最為常見的一種類型，約占75%，以咳嗽、痰血、低熱、胸部脹痛為主要臨床表現(xiàn)[1]。目前臨床上多采用化療方案對(duì)NSCLC進(jìn)行治療，其中PC方案最為常見[2]。化療雖然對(duì)肺癌患者病死率和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率具有一定程度的降低效果，延長其預(yù)后生存時(shí)間，但也存在不良反應(yīng)較嚴(yán)重等不足，降低部分患者的耐受性，最終治療效果不理想[3]。目前臨床上對(duì)于NSCLC的治療多以改善預(yù)后生存質(zhì)量，減輕對(duì)其他臟器的損傷，減少不良反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，緩解臨床癥狀等為主[4]。但隨著臨床對(duì)肺癌逐漸深入的研究，化療結(jié)合康艾注射液等中醫(yī)綜合治療方案，可以在保證療效的前提下，有效減輕不良反應(yīng)，改善機(jī)體免疫力，提高生存質(zhì)量[5]。另外，研究顯示，循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTC)可以脫離腫瘤組織進(jìn)入機(jī)體血液，進(jìn)而進(jìn)入其他臟器，引發(fā)病灶轉(zhuǎn)移，因此減少血清CTC水平也顯得尤為重要[6]?，F(xiàn)觀察康艾注射液聯(lián)合貝伐單抗治療對(duì)晚期NSCLC患者CTC及CA21-1水平的影響，為其臨床診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月—2020年6月河北省胸科醫(yī)院肺腫瘤三科收治晚期NSCLC患者96例的臨床資料，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=43)和觀察組(n=53)。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均無家族遺傳史，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：180209)，患者及家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NSCLC臨床指南中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)肺組織活檢確診者；②NSCLC分期符合國際抗癌聯(lián)盟中關(guān)于TNM的分期標(biāo)準(zhǔn)[8]；③預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月者；④臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②對(duì)化療過敏或不耐受者；③合并精神系統(tǒng)疾病者；④合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者。

1.3 治療方法 對(duì)照組：患者給予DP方案化療，多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)靜脈滴注，按照75 mg/m2維持1 h，d1；之后給予順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))靜脈滴注，按照75 mg/m2維持滴注2～6 h，d1、2。觀察組：在上述治療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗注射液(bevacizumab,Roche Diagnostics GmbH生產(chǎn))靜脈滴注，15 mg/m2，21 d 1次；康艾注射液(長白山制藥股份有限公司)40 ml加至5%的葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d，1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 治療前后于清晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，用含EDTA試管收集血液2 ml待用。余靜脈血3 ml離心取上清，-20℃保存待測(cè)。

1.4.1 CTC數(shù)量測(cè)定： 治療前后，上述抗凝靜脈血采用細(xì)胞分選儀系統(tǒng)(廣州安方生物科技有限公司生產(chǎn)，AF-RCF-Ⅱ型)檢測(cè)CTC數(shù)量。

1.4.2 血清腫瘤標(biāo)志物測(cè)定： 治療前后，采用放射免疫法測(cè)定血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)50水平，采用電化學(xué)法測(cè)定血清CA21-1水平。

1.4.3 血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)測(cè)定： 治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清VEGF水平，相關(guān)試劑盒購自上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.4.4 血清免疫功能測(cè)定： 上述血清采用流式細(xì)胞儀[貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司，Navios 10 COLORS/3LASER 型]測(cè)定CD8+T細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞，并計(jì)算CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值。

1.4.5 不良反應(yīng)： 觀察記錄2組患者骨髓抑制、黏膜炎、腹瀉、肝腎損害及惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9](1)完全緩解：病灶完全消失，同時(shí)1個(gè)月以內(nèi)未有新病灶出現(xiàn)；(2)部分緩解：病灶直徑減少≥30%， 同時(shí)持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月，且未有新病灶出現(xiàn)；(3)疾病穩(wěn)定：病灶直徑減少<30%，增加<20%，同時(shí)持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月，且未有新病灶出現(xiàn)；(4)疾病進(jìn)展：病灶直徑增加≥20%，或者有新病灶出現(xiàn)。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床治療效果比較 治療后，觀察組疾病控制率79.25%(42/53)明顯高于對(duì)照組的60.47%(26/43)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組NSCLC患者臨床治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 與治療前比較，治療后2組血清CA21-1、CEA、CA50水平均明顯降低，且觀察組降低較對(duì)照組更顯著(P<0.01)，見表3。

表3 2組NSCLC患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組治療前后血清CTC及VEGF比較 與治療前比較，治療后2組血清CTC及VEGF水平均明顯降低，且觀察組降低較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見表4。

表4 2組NSCLC患者治療前后血清CTC及VEGF水平比較

2.4 2組治療前后血清免疫功能指標(biāo)水平比較 與治療前比較，治療后2組患者血清中CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，而CD8+均明顯降低，且觀察組改善較對(duì)照組更顯著(P<0.01)，見表5。

表5 2組NSCLC患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組患者黏膜炎、腹瀉、骨髓抑制、肝腎損害、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 2組NSCLC患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

貝伐單抗是一種單克隆抗體，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子活性具有較好的抑制效果，還可對(duì)該細(xì)胞信號(hào)通路下游信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，進(jìn)而抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲和生長，對(duì)NSCLC治療具有一定的臨床效果[10]。但是貝伐單抗作為一種典型的抗腫瘤血管生成藥物，治療過程中會(huì)伴有不同程度的不良反應(yīng)，影響預(yù)后[11]。而中醫(yī)認(rèn)為腫瘤是由于正氣虛弱、外邪入侵、氣血失調(diào)、陰陽失調(diào)所引起的，NSCLC屬于“咯血”“胸痛”“咳嗽”等范疇，晚期多以本虛標(biāo)實(shí)為主要臨床表現(xiàn)，標(biāo)實(shí)為痰濁壅阻，本虛為氣虛[12]。而化療在滅殺腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷正常細(xì)胞，致使患者出現(xiàn)熱毒過剩、陰津虧損、氣血虧損等不良反應(yīng)[13-14]。故而需要通過營衛(wèi)固本、糾正祛邪、調(diào)理氣血等手段減輕不良反應(yīng)?？蛋⑸湟菏且环N中藥抗癌藥物，主要成分為苦參、黃芪、人參等中藥。其中黃芪可補(bǔ)氣，人參具有扶正的良效，苦參則可抗癌解毒[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，人參、黃芪具有抗腫瘤、提高免疫力、促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞及造血集落刺激因子表達(dá)的作用[16]。本結(jié)果提示，康艾注射液聯(lián)合貝伐單抗治療NSCLC，效果較好，同時(shí)安全可靠。

T淋巴細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，可對(duì)機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生較好的穩(wěn)定效果[17-19]。其中CD8+可有效反映抑制性T細(xì)胞，CD4+可代表輔助性T細(xì)胞。與正常人比較，癌癥人群的CD4+及CD4+/ CD8+等T細(xì)胞分化抗原水平明顯較低[20-21]，故而上述指標(biāo)可有效地對(duì)自身免疫水平進(jìn)行評(píng)估。本結(jié)果提示，康艾注射液聯(lián)合貝伐單抗治療NSCLC可有效改善機(jī)體免疫力，緩解病情。CEA是影響肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長的一種因子。CA50是一種腫瘤糖類抗原，與肺癌腫瘤負(fù)荷關(guān)系較為密切[22-23]。CA21-1是一種生長于上皮源性腫瘤細(xì)胞胞漿中的酸性角蛋白，NSCLC細(xì)胞壞死以后會(huì)釋放一定量的CA21-1，對(duì)NSCLC的診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要的意義[24]。本結(jié)果提示，康艾注射液聯(lián)合貝伐單抗治療NSCLC可以有效減少腫瘤標(biāo)志物的生成，改善預(yù)后。血清CTC水平是腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究顯示，盡早對(duì)患者血清CTC水平進(jìn)行檢測(cè)可以有效預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移，避免疾病惡化，提高治療效果[25-26]。另外，腫瘤的血管不僅可為腫瘤組織提供大量癌細(xì)胞，還可輸送大量的營養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供條件[27]。腫瘤血管形成與體內(nèi)腫瘤微環(huán)境及相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)控關(guān)系密切。而VEGF可通過與相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖，促進(jìn)腫瘤血管的形成，在腫瘤生長中起著血管構(gòu)建及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，是當(dāng)前血管形成相對(duì)較強(qiáng)的促進(jìn)因子[28]。本結(jié)果提示，康艾注射液聯(lián)合貝伐單抗治療NSCLC，可以更好地降低新生血管的形成，對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移和增殖具有較好的抑制效果，改善預(yù)后。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合貝伐單抗治療晚期NSCLC，可以更好地增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低血清CA21-1水平及CTC細(xì)胞數(shù)量，減少新生血管的形成，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和增殖，效果顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王永峰：提出研究方向、研究思路，研究選題，論文撰寫，論文修改；郭素敏：設(shè)計(jì)研究方案、研究流程、統(tǒng)計(jì)分析；王翔：提出研究方向，研究思路；李琛、胡泊：實(shí)施研究過程，資料收集整理