寇 媛，聞新麗，薛 峰

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院脾胃病二科，陜西 西安 710003)

慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)是一種胃黏膜固有胃腺的減少或消失，可由假幽門腺化生或腸化生或纖維化代替的慢性胃炎。世界衛(wèi)生組織將CAG列為胃癌(Gastric cancer,GC)的癌前疾病，尤其伴有腸上皮化生(Intestinal metaplasia,IM)及不典型增生(Atypical hyperplasia,ATP)被列為胃癌前病變。CAG伴胃癌前病變?cè)谖葛つぐ┳冎姓加兄匾匚?，是腸型GC發(fā)展中的重要前體病變[1]，而腸型GC的發(fā)病率高于彌漫性GC[2]。慢性炎癥發(fā)展至胃癌并非一蹴而就，而是多個(gè)因素綜合作用于多階段的變異積累過(guò)程，即1998年Correa提出的發(fā)展模式，經(jīng)過(guò)慢性胃炎、胃黏膜萎縮、IM、ATP等多個(gè)步驟最終發(fā)展至胃癌。其中IM以及ATP是CAG向GC發(fā)展的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，故應(yīng)該盡早積極的治療[3]。在陜西省2015年癌癥統(tǒng)計(jì)分析中，GC在惡性腫瘤發(fā)病率、惡性腫瘤病死率方面均排第三位[4]。因此，治療CAG是預(yù)防胃癌的重要手段[5]。眾多臨床報(bào)道及相關(guān)病理證實(shí)，中醫(yī)藥可使部分IM和ATP逆轉(zhuǎn)或消失，從而使CAG的發(fā)展模式得以阻斷，達(dá)到治療CAG及預(yù)防胃癌前病變發(fā)展成為胃癌的目的?；趯?duì)CAG及癌前病變的認(rèn)識(shí)，臨床上應(yīng)用養(yǎng)胃清熱化瘀湯干預(yù)治療胃熱血瘀型慢性萎縮性胃炎及其癌前病變?nèi)〉昧艘欢ㄐЧ?/p>

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取辨證屬胃熱血瘀證的CAG伴IM和(或)ATP患者共200例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組：103例，男54例，女49例；伴ATP者28例；平均年齡(54.36±7.16)歲。對(duì)照組：97例，男52例，女45例；伴ATP者26例；平均年齡(51.73±8.21)歲；兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)?；颊呒捌浼覍賹?duì)本研究?jī)?nèi)容知情并自愿參加本試驗(yàn)，簽訂知情同意書。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)》[6]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)胃鏡、胃黏膜組織病理學(xué)檢查聯(lián)合診斷。胃熱血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[7]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：胃黏膜組織病理學(xué)診斷為重度不典型增生者；懷疑或診斷惡性腫瘤者；長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥物者；有胃部手術(shù)史者；合并心、腦血管及其他系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；備孕、妊娠或哺乳期的婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組：予養(yǎng)胃清熱化瘀湯，具體藥物組成：丹參、百合各30 g，半枝蓮、白花蛇舌草、延胡索、石斛各15 g，白術(shù)12 g，檀香、砂仁、生甘草各6 g，三七粉(沖服)3 g。1劑/d，按傳統(tǒng)中藥煎法水煎 2 次，共煎汁400 ml分早晚兩次飯后服用。隨癥加減：胃偏寒者加桂枝、干姜各9 g；脾虛明顯者加茯苓、黨參各12 g；氣滯者加木瓜、烏藥各12 g，合歡皮15 g；消化不良、納呆者加焦三仙各15 g；反酸、燒心者加浙貝母12 g、海螵蛸25 g、瓦楞子20 g。

1.2.2 對(duì)照組：予胃復(fù)春片(規(guī)格0.36 g，批號(hào)120423、130404、140903、151026、161125、160822、171001、170820)口服，1.44 g/次，3次/d。治療3個(gè)月為1個(gè)療程，兩組均連續(xù)服用2個(gè)療程，共6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 病理學(xué)評(píng)價(jià)：分別從萎縮、IM、ATP 進(jìn)行評(píng)價(jià)，萎縮、IM分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，ATP分為無(wú)、輕、中3個(gè)等級(jí)。萎縮：痊愈為組織病理學(xué)證實(shí)腺體萎縮轉(zhuǎn)為正?；蛳В伙@效為組織病理學(xué)證實(shí)腺體萎縮減輕2級(jí)；有效為組織病理學(xué)證實(shí)腺體萎縮減輕1級(jí)；無(wú)效為未能達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，甚或惡化者。IM：痊愈為組織病理學(xué)證實(shí)IM轉(zhuǎn)為正?；蛳?；顯效為組織病理學(xué)證實(shí)IM減輕2級(jí)；有效為組織病理學(xué)證實(shí)IM減輕1級(jí)；無(wú)效為未能達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，甚或惡化者。ATP：痊愈為組織病理學(xué)證實(shí)ATP轉(zhuǎn)為正?；蛳В挥行榻M織病理學(xué)證實(shí)ATP減輕1級(jí)；無(wú)效為未能達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，甚或惡化者。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 胃熱血瘀證：脘腹痞滿，或胃痛、痛有定處，疲倦乏力，食少納呆，口干口苦，小便短黃，惡心欲嘔。以上癥狀從程度和頻率兩方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，按無(wú)、輕、中、重4級(jí)分別計(jì)0、1、2、3分。療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。臨床痊愈為療效指數(shù)≥95%；顯效為70%≤療效指數(shù)<95%；有效為30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效為療效指數(shù)<30%，甚或加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，最小理論頻數(shù)<5者，使用Fisher精確檢驗(yàn)(雙側(cè))。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 患者在治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者病理表現(xiàn)比較 治療后，治療組萎縮、IM、ATP三種病理狀態(tài)改善的總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者病理表現(xiàn)比較[例(%)]

3 討 論

研究表明，中醫(yī)藥可改善胃黏膜萎縮，使部分IM和ATP減輕或消失，實(shí)現(xiàn)截?cái)嗯まD(zhuǎn)，從而達(dá)到預(yù)防胃癌前病變進(jìn)一步發(fā)展的目的。CAG根據(jù)臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)“胃痞”“嘈雜”“胃痛”等范疇，本病病位在胃，與脾關(guān)系密切，并涉及肝。胃在生理上主通降，以降為順。脾與胃以膜相連，同居中焦，互為表里，脾宜升則健，胃宜降則和，脾胃是機(jī)體對(duì)飲食進(jìn)行消化、吸收并輸布水谷精微的重要臟器。肝主疏泄，肝木不能生發(fā)或生發(fā)太過(guò)，均可橫逆犯脾胃，造成脾胃功能失調(diào)。若因各種因素導(dǎo)致脾胃損傷，運(yùn)化失司，則脾胃升降失司，胃氣壅塞，故CAG基本病機(jī)為脾胃運(yùn)化失調(diào)、胃失通降、胃氣壅塞，在臨床上常表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，脾胃虛弱是發(fā)生慢性萎縮性胃炎及其癌前病變的基礎(chǔ)。CAG的發(fā)生、發(fā)展是漫長(zhǎng)的由氣及血，由功能性疾病發(fā)展到器質(zhì)性損傷的變異積累過(guò)程。在慢性萎縮性胃炎病程進(jìn)展中，瘀血貫穿著病程始終，它不僅是病理產(chǎn)物，也是致病因素，故在CAG的治療過(guò)程中應(yīng)重視活血化瘀通絡(luò)藥物的應(yīng)用。諸邪著而不去，郁而不解，蘊(yùn)積成熱，熱壅血瘀而成毒，損傷胃黏膜，從而發(fā)生胃黏膜萎縮，病變?nèi)站茫∽兂潭炔粩嗉又?，則發(fā)生IM和ATP等癌前病變?；诖?，在臨床上運(yùn)用養(yǎng)胃清熱化瘀湯干預(yù)治療CAG伴癌前病變?nèi)〉靡欢ㄐЧ?/p>

方中白術(shù)性味苦、甘，溫，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)，功用健脾運(yùn)脾、燥濕利水，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，從白術(shù)中分離出的揮發(fā)油、多糖和內(nèi)酯類成分等具有諸多藥理作用，如抗腫瘤、抗炎、胃腸調(diào)節(jié)功能和抗抑郁等[8]。砂仁辛溫，功用化濕和胃、溫脾止瀉，其重在溫脾和胃、行氣通達(dá)，對(duì)于中焦之氣凝聚不舒者效果甚佳。砂仁中的揮發(fā)油、皂苷、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)成分和多糖，具有保護(hù)胃腸道黏膜、抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛等藥理作用，可抑制胃酸分泌和細(xì)菌增殖，降低胃蛋白酶活性，保護(hù)胃黏膜，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，臨床主要應(yīng)用于功能性消化障礙、胃炎的治療[9]。白術(shù)、砂仁兩藥相伍共同發(fā)揮健脾益氣之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血化瘀藥可以改善胃黏膜微循環(huán)，加快血液流速，促進(jìn)炎癥吸收，同時(shí)對(duì)胃腺體化生等增生性病變有軟化和促進(jìn)吸收的作用，故本方中予丹參、三七、延胡索以活血散瘀止痛。從丹參提取的多糖SMP-W1體內(nèi)外研究證實(shí)其可加強(qiáng)胃黏膜屏障，促進(jìn)沿潰瘍邊緣的胃黏膜細(xì)胞增殖，可有效促進(jìn)潰瘍愈合和預(yù)防復(fù)發(fā)[10]。三七主要有效成分三七總皂苷可改善微循環(huán)，增加局部血流量，改善組織血流灌注等[11]。血之運(yùn)行，有賴氣之推動(dòng)，故加延胡索、檀香行氣止痛，氣行則血行，使瘀滯得化。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，清熱解毒類中藥具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤的功效，可調(diào)控多個(gè)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路達(dá)到抗腫瘤的作用[12]。方中白花蛇舌草性寒味苦、淡，半枝蓮性寒味酸，有解毒、清熱、消瘀散結(jié)之功效，現(xiàn)代藥理研究表明二者均具有抗菌、抗炎、抑制HP、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤，具有抑制腫瘤細(xì)胞活力及其增殖、抑制腫瘤血管管腔形成的作用[13-14]。邪毒從熱則損氣傷陰，煎灼營(yíng)血，故加用石斛清熱滋陰益胃。

胃癌前病變的發(fā)生、發(fā)展根本原因在于各種原因所致胃黏膜損傷和修復(fù)過(guò)程失衡[15]。這一過(guò)程的發(fā)生涉及多基因、多步驟的改變，直接與原癌基因激活和抑癌基因功能喪失的積累有關(guān)。生物體內(nèi)細(xì)胞在增殖、分化和凋亡的過(guò)程中，受到體內(nèi)正性和負(fù)性兩類調(diào)控信號(hào)的調(diào)節(jié)，正性信號(hào)促使細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，抑制分化；而負(fù)性信號(hào)則抑制細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其及時(shí)凋亡、成熟分化。腫瘤的發(fā)生起源于細(xì)胞增殖和分化調(diào)控失常，使細(xì)胞持續(xù)增殖，不能及時(shí)分化和凋亡。在胃癌前病變的發(fā)生發(fā)展與癌變的過(guò)程中，除需要原癌基因激活外，還需要抑癌基因的失活或缺失[16]。

陳四清等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CAG狀態(tài)下，長(zhǎng)期炎癥刺激活化原癌基因C-erb-1，從而過(guò)表達(dá)癌基因產(chǎn)物EGFR，后者與EGF結(jié)合后，使細(xì)胞的分裂與增殖異常，引起胃黏膜的IM、ATP，最終導(dǎo)致胃癌發(fā)生；應(yīng)用黃芪建中湯治療CAG大鼠模型21 d后，發(fā)現(xiàn)大鼠胃黏膜EGF和EGFR表達(dá)量明顯減少。蘇秀麗等[18]研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春聯(lián)合維A酸可上調(diào)抑癌基因Rb的表達(dá)、下調(diào)癌基因C-erb B-2的表達(dá)，促進(jìn)胃癌前病變的逆轉(zhuǎn)。鄭波等[19]研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春聯(lián)合膠體果膠鉍，可上調(diào)胃癌前病變中PTEN基因表達(dá)，維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)，從而修復(fù)胃黏膜，改善胃黏膜萎縮病變的生化指標(biāo)，達(dá)到胃癌前病變的逆轉(zhuǎn)效果?；诖?，中醫(yī)藥治療胃癌前病變的重要機(jī)制可能與調(diào)節(jié)原癌基因、抑癌基因相關(guān)。

綜上所述，養(yǎng)胃清熱化瘀湯治療CAG臨床療效較好，可改善胃黏膜萎縮、腸上皮化生、不典型增生等病理表現(xiàn)。