薛蘭輝，胡海峰，王志尚，姚得順

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科一病區(qū)，陜西 延安 716000)

乳腺癌是目前女性惡性腫瘤發(fā)病率最高的癌種，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，發(fā)病逐漸年輕化。乳腺癌的病因尚不明確，基本病因可能與內(nèi)分泌激素相關(guān)，家族直系親屬有婦科腫瘤史會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。早期乳腺癌癥狀不明顯，最常見的癥狀有乳房腫塊、乳房皮膚異常、乳頭、乳暈異常等。乳腺癌發(fā)展至晚期易發(fā)生癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多見轉(zhuǎn)移至肝臟、肺部、腦、骨骼等，易出現(xiàn)多器官病變，威脅患者的生命[2]。臨床中多采用根治手術(shù)切除腫瘤組織進(jìn)行治療，為了避免單純手術(shù)無法徹底清除腫瘤這一弊端，臨床治療時(shí)多結(jié)合新輔助化療進(jìn)行干預(yù)，在手術(shù)局部切除病灶前結(jié)合化療方案治療以期降低腫瘤細(xì)胞活性、縮小病灶、降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者預(yù)后效果[3]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類在組織修復(fù)、疤痕形成等重塑過程中發(fā)揮重要作用的活性酶，可以通過鋅離子發(fā)揮生物活性，降解除多糖外的絕大多數(shù)細(xì)胞外基質(zhì)，起到促進(jìn)組織纖維化、慢性炎癥、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移等生理作用[4，5]。金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)是MMPs的重要調(diào)節(jié)因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、抗血管活性、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲等方面發(fā)揮重要作用[6]。

本文針對新輔助化療聯(lián)合改良根治術(shù)對乳腺癌患者進(jìn)行治療，分析患者預(yù)后情況以及金屬蛋白酶組織抑制劑-1/2(TIMP-1/2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2/9(MMP-2/9)指標(biāo)變化情況，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年10月至2020年10月收治的乳腺癌患者368例，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)B超、乳腺鉬靶、乳腺活檢等臨床診斷為乳腺癌，根據(jù)美國癌癥研究聯(lián)合會(huì)乳腺癌TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，納入II、III期患者；入組前未接受手術(shù)及放化療，經(jīng)評估可耐受細(xì)胞毒性藥物的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心臟、腎臟及其他臟器疾病的患者；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；妊娠期及哺乳期婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組各184例。其中試驗(yàn)組年齡24～65歲，病程16～163天；對照組年齡28～69歲，病程19～157天。本研究通過院內(nèi)倫理委員會(huì)審核，所有入組患者均簽署知情同意書。兩組患者年齡、病程、腫瘤大小、病情比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法對照組直接行乳腺癌改良根治術(shù)，患者全麻取平臥位，術(shù)前做好定位并進(jìn)行常規(guī)的消毒鋪巾。取乳腺的橫或者縱梭形切口，切除包括病變在內(nèi)的乳房組織，在胸大肌筋膜的淺層進(jìn)行游離，術(shù)中要注意清除脂肪和淋巴組織。移除病變之后，應(yīng)該進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)的清掃，注意保護(hù)腋血管和神經(jīng)，避免術(shù)中導(dǎo)致副損傷，依次清除尖組、中央組以及鎖骨下組的淋巴結(jié)。術(shù)后應(yīng)用蒸餾水進(jìn)行創(chuàng)面的浸泡，殺滅可能出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移惡性腫瘤細(xì)胞，結(jié)節(jié)縫合，留置引流管以及加壓包扎。術(shù)后3～5天，每日重新包扎胸帶，注意檢查腋下是否有積液，拔出引流管之前應(yīng)保證引流通暢。

試驗(yàn)組在乳腺癌改良根治術(shù)前實(shí)施新輔助化療方案，化療期間及化療后昂丹司瓊給藥預(yù)防化療時(shí)的胃腸道反應(yīng)。療程第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543)、表柔比星50 mg/m2(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990280)、環(huán)磷酰胺500 mg/m2(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024654)，21天為1個(gè)周期，共化療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)①治療前及治療后取清晨空腹血液5 ml，室溫靜置1 h后離心分離血液，取上層血清，采用ELISA方法測定血清中TIMP-1/2、MMP-2/9含量，試劑盒購于上海信帆生物科技有限公司，所有試驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，記錄試驗(yàn)結(jié)果。②按中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效評定[7]：病灶完全消失為顯效；病灶直徑縮小50%為有效；術(shù)后未能得到病情緩解，病灶出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為無效。總有效率為顯效和有效總和占總體的比例。③觀察記錄兩組患者是否有胃腸道、脫發(fā)等反應(yīng)，同時(shí)對骨髓、肝功能等術(shù)后并發(fā)癥。④以生活質(zhì)量評估量表維度(FACT-B)[8]評估患者生理功能、軀體疼痛、社會(huì)功能、情感功能、活力等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前及治療后指標(biāo)比較治療后兩組患者血清TIMP-1/2、MMP-2/9水平明顯下降，且試驗(yàn)組TIMP-1/2、MMP-2/9水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 (ng/ml)

2.2 兩組患者療效比較試驗(yàn)組患者臨床療效優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.754，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療有效率比較 [n(%)]

2.3 兩組患者生活質(zhì)量比較從生活質(zhì)量評估的維度，試驗(yàn)組患者生理功能、生活職能、疼痛影響、社會(huì)功能、精神健康的評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者生活質(zhì)量比較 (分)

2.4 兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較試驗(yàn)組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中TIMP-1多呈現(xiàn)高水平表達(dá)，這或與乳腺癌患者由于免疫系統(tǒng)受到腫瘤細(xì)胞的侵襲影響，免疫功能遭到嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致機(jī)體生理屏障破壞、組織壞死、癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等病理情況有關(guān)[9]。MMP和TIMP的表達(dá)情況，尤其是MMP-2、MMP-9、TIMP1、TIMP2的表達(dá)與乳腺腫瘤嚴(yán)重程度、預(yù)后等相關(guān)性已有較多報(bào)道，因此臨床多認(rèn)為可通過對這兩類指標(biāo)表達(dá)情況的監(jiān)測，作為患者病情程度和治療效果的輔助參考指標(biāo)之一[10，11]。

針對乳腺癌治療首選方案仍是手術(shù)治療，但單純的手術(shù)無法精確清除病灶，可能會(huì)存在手術(shù)切緣陽性率高或者腋窩淋巴結(jié)清掃不完全等情況，從而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移的情況出現(xiàn)。同時(shí)，對于一些腫瘤直徑過大或者有意愿保乳的患者，可能無法達(dá)到直接手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，新輔助化療提供了一種有效的解決方案[12]。

新輔助化療是在局部手術(shù)治療之前采用的化療方案，其可以使腫瘤組織縮小，提早殺滅轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，有利于后續(xù)的手術(shù)以及術(shù)后放化療等治療[13]。新輔助化療常用于中期腫瘤患者，本研究入組368例 IIb～I(xiàn)IIb期乳腺癌患者，分析乳腺癌患者新輔助化療聯(lián)合改良根治術(shù)治療方案對治療的影響。結(jié)果顯示，對照組血清學(xué)TIMP-1/2、MMP-2/9水平術(shù)后明顯較術(shù)前有降低，且對照組降低幅度高于對照組。TIMP-1/2屬于TIMP基因家族，該基因家族編碼的蛋白質(zhì)是MMPs的天然抑制劑，參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的肽酶。基質(zhì)蛋白酶家族中重要成員之一是明膠酶，包括明膠酶A(MMP-2)和明膠酶B(MMP-9)，在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用。有研究顯示MMP-2/9陽性表達(dá)與乳腺癌臨床分析呈正相關(guān)，MMP-2/9和TIMP-1的蛋白表達(dá)，可反映乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，MMP-2/9可用于預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后情況[14]。在血清學(xué)指標(biāo)的變化程度上來看，試驗(yàn)組患者改善程度優(yōu)于對照組患者。

同時(shí)對比兩組患者治療的總有效率以及兩組患者生活質(zhì)量評估量表，試驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)高于對照組，說明新輔助化療聯(lián)合改良根治術(shù)可以有效提高臨床療效，對乳腺癌患者預(yù)后有著積極的作用。