張 英，張 雷，丁海濤

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)屬臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)報(bào)道，近年來(lái)在世界范圍內(nèi)HCC發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第四位和第三位，病因較為復(fù)雜，致病因素包括內(nèi)源性因素，如代謝紊亂和外源性因素，如乙型或丙型肝炎病毒感染、過(guò)度飲酒、高黃曲霉毒素接觸等[1]。近年來(lái)，雖然治療HCC的手段取得了較大的突破，如熒光腹腔鏡下肝腫瘤切除術(shù)、射頻消融等，但大部分患者初診時(shí)即處于疾病進(jìn)展期而無(wú)上述治療方法的適應(yīng)證。有研究表明，無(wú)法手術(shù)治療的進(jìn)展期HCC患者1 a、3 a和5 a生存率分別為29%、8%和0%，而經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可使無(wú)法手術(shù)的進(jìn)展期HCC患者1 a、3 a和5 a生存率分別提高至75%、47%和26%[2]。盡管TACE治療能延緩疾病進(jìn)展，改善進(jìn)展期HCC患者的生存，但其并不能完全殺滅腫瘤，治療后局部殘存腫瘤組織缺氧易導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平劇增，刺激腫瘤新生血管的形成，最終引起腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。阿帕替尼作為一種新型小分子抗血管生成抑制劑，具有強(qiáng)效抗腫瘤作用，可促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2酪氨酸激酶活性受抑，切斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，最終阻斷腫瘤新生血管的生成[4]。盡管目前有較多報(bào)道證實(shí)TACE治療后阿帕替尼維持治療進(jìn)展期HCC患者安全有效，但關(guān)于影響其療效的因素仍缺乏較為全面的研究[5,6]。本研究通過(guò)分析TACE治療后應(yīng)用阿帕替尼維持治療進(jìn)展期HCC患者的近期療效，探討了影響療效的因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年12月我院收治的進(jìn)展期HCC患者138例，男97例，女41例；年齡為37～74歲，平均年齡為(56.8±8.4)歲。診斷參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]，經(jīng)CT引導(dǎo)下肝穿刺病理學(xué)檢查診斷為進(jìn)展期HCC，肝功能Child-Pugh A級(jí)109例，B級(jí)29例；巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期B期91例，C期47例。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟腫瘤負(fù)荷>70%、合并有其他原發(fā)性惡性腫瘤、門(mén)靜脈系統(tǒng)完全阻塞、出血或凝血傾向、高血壓病、大量頑固性腹水、既往有精神障礙性疾病、對(duì)治療藥物過(guò)敏、既往有肝臟外科手術(shù)史、肝功能Child-Pugh C級(jí)、治療期間因非腫瘤原因死亡。患者簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 治療方法 先行TACE治療，采用改良的Seldinger技術(shù)穿刺，勾掛腹腔干動(dòng)脈造影，明確血管走行后，將導(dǎo)管插至肝固有動(dòng)脈遠(yuǎn)端，再次造影，判斷腫瘤大小、位置和供血?jiǎng)用}走行。插入2.7 F微導(dǎo)管(河南康芮特醫(yī)療器械商貿(mào)有限公司)至腫瘤供血?jiǎng)用}，將表柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990279)10 mg、奧沙利鉑(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113457)50 mg與超液態(tài)碘化油(上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021435)5～10 mL混合均勻乳化后，注入腫瘤供血血管，以100～300 μm微粒球(embosphere microspheres)栓塞腫瘤供血血管，直至供血血管內(nèi)血流停滯，再行明膠海綿條加強(qiáng)栓塞。在栓塞后，造影提示病灶異常染色完全消失，且供血?jiǎng)用}完全閉塞時(shí)，退出導(dǎo)管，結(jié)束手術(shù)。在TACE治療后3 d，開(kāi)始給予阿帕替尼(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140102)500 mg口服，1次/d，持續(xù)28 d，停止口服治療3 d，再進(jìn)行第二次TACE。在二次治療后第3 d起恢復(fù)用藥，持續(xù)28 d，以此往復(fù)。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)；采用ELISA法檢測(cè)血漿熱休克蛋白90α(heat shock protein 90α，HSP90α)水平(上海極威生物科技有限公司)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)( response evaluation criteria in solid tumors group，RECIST)[8]，1)完全緩解(complete response，CR)：增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期未見(jiàn)目標(biāo)病灶有增強(qiáng)表現(xiàn)；2)部分緩解(partial response，PR)：目標(biāo)病灶直徑總和縮小30%以上；3)疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶增加未達(dá)疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)或縮小未達(dá)到PR；4)PD：目標(biāo)病灶直徑總和增加20%以上，或有新病灶出現(xiàn)。將CR、PR、SD歸入疾病控制組。

2 結(jié)果

2.1 療效情況 在治療結(jié)束時(shí)，138例進(jìn)展期HCC患者獲得CR 10例(7.2%)，PR 56例(40.6%)，SD 42例(30.4%)，PD 30例(21.7%)。

2.2 影響療效的單因素分析 疾病進(jìn)展組患者年齡≥60歲、Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、BCLC分期為C期、腫瘤直徑≥5 cm、血清AFP≥400.0 μg/L、HSP90α≥460.0 ng/mL占比顯著高于疾病控制組(P<0.05)，而兩組性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 影響療效的單因素(%)分析

2.3 影響療效的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，Child-Pugh分級(jí)、BCLC分期、血清AFP和HSP90α是進(jìn)展期HCC患者接受TACE治療后阿帕替尼維持治療臨床療效的獨(dú)立影響因素(P<0.05，表2)。

表2 影響TACE治療后阿帕替尼維持治療療效的多因素Logistic回歸分析

3 討論

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的合成，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子刺激所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，促使腫瘤微血管密度下降，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[9-11]。采取TACE聯(lián)合抗血管生成靶向藥治療可起到協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，有利于改善患者預(yù)后[12]。阿帕替尼屬我國(guó)研發(fā)的新型小分子抗血管生成抑制劑，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2結(jié)合的親和力為索拉菲尼的10倍，可經(jīng)高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，促使下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，從而抑制腫瘤供血?jiǎng)用}新生血管的生成，誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)受抑，已被證實(shí)聯(lián)合TACE術(shù)在肝癌治療方面意義重大[13]。本研究結(jié)果顯示，在治療結(jié)束時(shí)138例患者疾病控制率達(dá)78.3%，與有關(guān)報(bào)道[14]結(jié)果相似，提示在TACE術(shù)后應(yīng)用阿帕替尼治療進(jìn)展期HCC患者療效確切。

本研究結(jié)果顯示，存在一些影響該聯(lián)合治療療效的因素，特別是肝功能差，腫瘤太大的患者，療效較差[15]。一旦腫瘤生長(zhǎng)過(guò)大，患者體內(nèi)產(chǎn)生的特異性抗腫瘤淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，無(wú)法對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生足夠的免疫殺傷力。AFP屬一種高特異性蛋白質(zhì)，是胚胎內(nèi)胚層衍生相關(guān)組織細(xì)胞同源蛋白產(chǎn)物，分布于消化、呼吸、生殖等系統(tǒng)。一旦成人血清AFP水平異常升高，應(yīng)警惕上述系統(tǒng)病變的發(fā)生[16-18]。AFP不僅具有促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的生物學(xué)功能，還可促使自然殺傷細(xì)胞功能受抑，致使淋巴細(xì)胞比例發(fā)生改變，引起機(jī)體免疫機(jī)制失衡，進(jìn)一步加大肝癌細(xì)胞對(duì)機(jī)體器官組織的損傷，最終導(dǎo)致臨床療效降低。因此，推測(cè)AFP可作為評(píng)估進(jìn)展期HCC患者TACE治療后應(yīng)用阿帕替尼維持治療臨床療效的有效指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，HSP90α是進(jìn)展期HCC患者接受TACE治療后阿帕替尼維持治療臨床療效的獨(dú)立影響因素。有人建議將血清HSP90α水平作為評(píng)估進(jìn)展期HCC患者臨床療效的指標(biāo)[19]。Hsp90a屬潛在的腫瘤標(biāo)志物，是一類(lèi)廣泛豐富存在的分子伴侶蛋白，能調(diào)控細(xì)胞周期、激素和信號(hào)通路等過(guò)程，已成為了腫瘤治療的研究靶點(diǎn)之一。Hsp90a是HSP90的主要亞型之一，不僅可在細(xì)胞內(nèi)存在，還可在細(xì)胞膜上分布，甚至可分泌到細(xì)胞外，而細(xì)胞外HSP90α可作用于層連蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶2、質(zhì)金屬蛋白酶9等重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞侵襲，并可結(jié)合細(xì)胞膜上的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2等蛋白，激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2等信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞上皮間質(zhì)化，影響腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力。有報(bào)道顯示，HSP90α在肝癌組織和肝癌患者外周血水平均顯著升高，提示HSP90α可能參與了肝癌的發(fā)生和發(fā)展[20]。高表達(dá)的Hsp90a可促使腫瘤細(xì)胞侵襲和增強(qiáng)轉(zhuǎn)移能力。當(dāng)進(jìn)展期HCC患者血漿Hsp90a水平升高時(shí)，預(yù)示出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和侵襲其他組織器官的風(fēng)險(xiǎn)加大，致使病情進(jìn)展快，治療難度增大，最終也影響臨床療效。