徐莉，郭勝楠，郭占東，李敏

1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京100022；2.北華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林 吉林132013

目前，新冠疫情仍在持續(xù)流行，且新型冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）仍在不斷變異［1-4］。其中，病毒基因序列的突變組合可導(dǎo)致病毒的傳播力、致病力和／或免疫原性等發(fā)生明顯改變［5-8］。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對(duì)病毒變異株進(jìn)行了分類，滿足以下條件之一的毒株定義為“關(guān)切變異株”（variant of concern，VOC）：流行病學(xué)上傳播力增強(qiáng)或流行特點(diǎn)出現(xiàn)有害變化，致病力增強(qiáng)或臨床表現(xiàn)趨重；或?qū)е鹿残l(wèi)生、社會(huì)措施或現(xiàn)有診斷、疫苗、治療方法的有效性降低。滿足以下條件的毒株定義為“關(guān)注變異株”（variant of interest，VOI）：相比早期參考株，病毒表型發(fā)生變化或氨基酸變異引起或潛在引起病毒表型發(fā)生變化，病毒變異株可引起社區(qū)傳播、或在多個(gè)地區(qū)／國(guó)家傳播［9］。由此可見，病毒變異對(duì)傳播力、致病力及免疫原性的影響可能是獨(dú)立的，WHO更關(guān)注引起致病力改變的或?qū)ΜF(xiàn)有預(yù)防或治療手段有效性有顯著影響的毒株。WHO已公布了多株VOC［10］，VOC可能會(huì)對(duì)死亡率和發(fā)病率產(chǎn)生負(fù)面影響，針對(duì)接種疫苗產(chǎn)生的抗體中和水平低，引起的疫苗誘導(dǎo)免疫逃逸。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、英國(guó)政府網(wǎng)（Government of the United Kingdom，UK）及WHO已相繼發(fā)布了關(guān)于SARS-CoV-2變異株疫苗的評(píng)價(jià)指南、監(jiān)管意見等，本文結(jié)合國(guó)外技術(shù)指南，淺析SARS-CoV-2變異株疫苗研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)要求，旨在為新冠變異株疫苗的開發(fā)和評(píng)價(jià)提供參考。

1 FDA《新冠疫苗緊急使用授權(quán)行業(yè)指南》修正案

FDA在2021年2月22日發(fā)布了修訂后的《新冠疫苗緊急使用授權(quán)行業(yè)指南》，新增了附錄2《新出現(xiàn)的新冠變異株疫苗評(píng)價(jià)考慮》［11］，并于2021年5月進(jìn)行了再次更新。該指南主體內(nèi)容包括藥學(xué)、非臨床、臨床數(shù)據(jù)、免疫原性終點(diǎn)評(píng)估及其他考慮，附錄內(nèi)容包括背景介紹及相關(guān)考慮。見表1。該指南起草的背景為：①全球范圍內(nèi)正在開展的新冠疫苗研究中大多采用S蛋白作為抗原，從實(shí)驗(yàn)室研究、非臨床研究及臨床試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)證明，盡管目前尚未定義中和抗體對(duì)臨床保護(hù)力的相對(duì)貢獻(xiàn)，未確定中和抗體水平與保護(hù)相關(guān)性，且在保護(hù)中的作用可能因疫苗的類型有所不同，但S蛋白的中和抗體對(duì)許多候選疫苗引起的保護(hù)反應(yīng)有重要貢獻(xiàn)，仍為有效性評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，②SARS-CoV-2正在不斷變異，可能出現(xiàn)高病毒適應(yīng)性和傳播力的變異株，已獲緊急使用授權(quán)（Emergency Use Authorization，EUA）或臨床階段的原型疫苗針對(duì)變異株的保護(hù)效果可能會(huì)降低。

FDA將變異株疫苗（modified vaccine）考慮為與已批準(zhǔn)原型疫苗采用相同生產(chǎn)工藝，由同一制造商生產(chǎn)的疫苗，目的為增強(qiáng)疫苗對(duì)新冠變異株引起新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）的保護(hù)效果。隨著獲得變異株疫苗和相關(guān)疫苗信息的增加，變異株疫苗獲EUA所需的支持性研究數(shù)據(jù)會(huì)進(jìn)一步更新?！缎鹿谝呙缇o急使用授權(quán)行業(yè)指南》中說(shuō)明本次提出的技術(shù)要求僅針對(duì)表達(dá)S蛋白的新冠疫苗，主要基于以下科學(xué)假設(shè)及監(jiān)管策略的考慮：S蛋白中和抗體是疫苗保護(hù)應(yīng)答的主要成分；預(yù)測(cè)保護(hù)的免疫標(biāo)志尚未建立；變異株可能逃脫原型苗的免疫，無(wú)法快速開展對(duì)變異株的臨床疾病終點(diǎn)效果研究；原型苗已獲得EUA，變異株疫苗與獲得EUA的原型疫苗為同一制造商和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，希望借助平臺(tái)知識(shí)加快變異株疫苗的批準(zhǔn)。FDA認(rèn)為，該指南屬于一種前瞻性的技術(shù)指導(dǎo)，不涵蓋以下內(nèi)容：如何確定新毒株序列、疫苗應(yīng)表達(dá)何種蛋白序列、確定變異株疫苗維持足夠保護(hù)力的方法及不降低針對(duì)未來(lái)出現(xiàn)的新變異株的保護(hù)效力；明確不考慮多價(jià)苗。同時(shí)提及了FDA正在繼續(xù)思考的問(wèn)題，包括但不限于：決定啟動(dòng)變異株疫苗開發(fā)所需的數(shù)據(jù)，評(píng)估決定或推薦是否需要開發(fā)變異株疫苗的機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA的疫苗和相關(guān)生物制品顧問(wèn)委員會(huì)在疫苗更新決定中扮演的角色，變異株疫苗說(shuō)明書如何撰寫等。

另外，F(xiàn)DA認(rèn)為變異株疫苗開發(fā)仍缺少具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)及研究數(shù)據(jù)，仍存在不確定性：目前尚未明確變異株是否比原型株毒力更強(qiáng)、免疫原性和安全性是否與原型株疫苗具有可比性、是否需要定期更新毒株。對(duì)于將來(lái)是否可在無(wú)需臨床研究的情況下批準(zhǔn)新冠變異株疫苗使用，將隨著數(shù)據(jù)的積累另行予以考慮。

2 EMA《針對(duì)為新冠疫苗變異株提供保護(hù)的疫苗監(jiān)管需求思考性文件》

EMA于2021年2月25日發(fā)布了《針對(duì)為新冠疫苗變異株提供保護(hù)的疫苗的監(jiān)管需求思考性文件》［12］，意見指出，應(yīng)同時(shí)結(jié)合參考EMA發(fā)布的《疫苗臨床評(píng)價(jià)指南和預(yù)防疫苗的良好藥物警戒及特殊人群考慮指南》［13］。該意見介紹了質(zhì)量、非臨床和臨床的申報(bào)資料及數(shù)據(jù)要求，包括單價(jià)或多價(jià)疫苗，見表1。該意見僅適用于同時(shí)滿足以下兩項(xiàng)要求的情形：①原型疫苗已在歐盟獲上市許可；②除接種的抗原改變外，變異株疫苗的生產(chǎn)工藝、控制及設(shè)施、質(zhì)量屬性應(yīng)與原型苗相同或非常相似。

3 UK《已上市COVID-19疫苗的毒株變更指南》

UK于2021年3月4日發(fā)布了《已獲批COVID-19疫苗的毒株變更指南》［14］。指南內(nèi)容包括背景介紹、流感疫苗監(jiān)管理念［15］、對(duì)已獲EUA的新冠疫苗針對(duì)變異株進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整的要求，同時(shí)提出了對(duì)將來(lái)可能出現(xiàn)的其他與SARS-CoV-2不相關(guān)的新型冠狀病毒流行的應(yīng)對(duì)準(zhǔn)備考慮。

該指南較為明晰地提出了應(yīng)急狀態(tài)下監(jiān)管策略調(diào)整的必要性，對(duì)比了傳統(tǒng)監(jiān)管方法和應(yīng)急狀態(tài)下對(duì)監(jiān)管-供應(yīng)平衡的需求差異及風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估差異。同時(shí)認(rèn)為，流感疫苗的特殊監(jiān)管途徑可能成為可借鑒的監(jiān)管途徑，但也提到流感疫苗與新冠疫苗的認(rèn)知基礎(chǔ)及臨床經(jīng)驗(yàn)有所不同，因此，應(yīng)選擇一種適宜的研發(fā)策略，具體闡述如下：傳統(tǒng)的監(jiān)管方法一般將新毒株的替換視為新產(chǎn)品，應(yīng)重新開展臨床試驗(yàn)以證明疫苗的安全性、免疫原性和效力。其中，生成臨床有效性數(shù)據(jù)為限速步驟，將推遲獲得新疫苗的時(shí)間，難以快速應(yīng)對(duì)疫情，應(yīng)從產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性和速度方面進(jìn)行權(quán)衡。與流感模擬模型比較，新冠疫苗的大規(guī)模接種雖已證實(shí)了在目前流行狀態(tài)下原型疫苗的有效性，且原型疫苗數(shù)據(jù)可作為新冠疫苗的效價(jià)和免疫原性橋接初始數(shù)據(jù)，并積累了安全經(jīng)驗(yàn)。但鑒于對(duì)當(dāng)下流行的新冠病毒臨床研究數(shù)據(jù)收集的時(shí)間有限，新冠疫苗不能被指定為季節(jié)性疫苗，且許多新冠疫苗采用新型技術(shù)路線制備，缺乏臨床長(zhǎng)期應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)；另外，目前對(duì)新冠病毒的科學(xué)特性認(rèn)知不如流感病毒成熟。據(jù)此，可綜合基于季節(jié)性流感更新的監(jiān)管原則及新冠原型疫苗已有的非臨床或臨床研究的數(shù)據(jù)支持，對(duì)已獲EUA的新冠疫苗的更新進(jìn)行考慮。

若已有疫苗免疫血清交叉反應(yīng)數(shù)據(jù)證明原型苗不能提供針對(duì)變異株的保護(hù)，或有效性研究報(bào)告／調(diào)查證明疫苗效力下降，均會(huì)促使疫苗更新。該指南對(duì)質(zhì)量、非臨床和臨床方面提出了考慮，見表1。另外，指南還提及了對(duì)開展人體挑戰(zhàn)的思考。

4 WHO《對(duì)新冠疫苗預(yù)認(rèn)證或緊急使用清單的評(píng)價(jià)考慮》及其附錄

WHO于2021年3月12日發(fā)布了《對(duì)新冠疫苗預(yù)認(rèn)證或緊急使用清單的評(píng)價(jià)考慮》及其附錄［16］，該附錄文件為實(shí)時(shí)更新文件，將隨著數(shù)據(jù)積累進(jìn)行修訂。對(duì)于變異株疫苗的定義為：針對(duì)VOC的疫苗，與已批準(zhǔn)的原型株比較，僅變更毒株，疫苗生產(chǎn)工藝、控制和生產(chǎn)設(shè)施及質(zhì)量屬性等均不發(fā)生變化。明確該附錄用于評(píng)估變異株單價(jià)疫苗，其毒株應(yīng)為WHO定義的VOC，其原型苗已列入緊急使用清單或正在評(píng)估中。該附錄指出，2020年12月25日發(fā)布的《新冠疫苗評(píng)價(jià)考慮-新冠疫苗生產(chǎn)考慮點(diǎn)》［17］中的要求仍適用于變異株疫苗，同時(shí)適用于未進(jìn)行針對(duì)變異株改良的疫苗，在研發(fā)過(guò)程中需結(jié)合考慮。

該附錄制定發(fā)布的重要背景情況主要包括疫情發(fā)展、疫苗可及性、S蛋白中和抗體保護(hù)作用及抗體滴度與保護(hù)作用的關(guān)系。變異株疫苗技術(shù)評(píng)價(jià)出臺(tái)指南的主要考慮為：①目前，出現(xiàn)影響疫苗免疫原性及保護(hù)效力VOC變異株可能性高；②全球范圍內(nèi)疫苗可及性高，以安慰劑為對(duì)照的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)日益困難；③病毒感染可誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫，已有數(shù)據(jù)表明自然免疫或疫苗誘導(dǎo)免疫S蛋白中和抗體對(duì)免疫保護(hù)重要，可作為衡量疫苗免疫原性及保護(hù)效力的替代指標(biāo)，但不能忽視，抗體水與平保護(hù)力的相關(guān)性或用于預(yù)測(cè)保護(hù)力的抗體閾值尚未確定。

該指南對(duì)處于不同開發(fā)階段的新冠疫苗及候選VOC疫苗的研究提出了原則性的考慮：①已列入WHO EUL的疫苗：該文件指導(dǎo)評(píng)估與原型疫苗相同的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的變異株候選苗，但僅適用于變異株的單價(jià)候選苗；②處于臨床Ⅲ期后期的候選疫苗：此類疫苗可能尚未發(fā)布初步臨床保護(hù)力結(jié)果，鼓勵(lì)制造商提供數(shù)據(jù)以展示疫苗誘導(dǎo)的中和抗體對(duì)VOC的中和能力；③臨床Ⅰ期或Ⅱ期階段原型候選苗：可能已發(fā)布或未發(fā)布免疫原性和安全性數(shù)據(jù)，建議制造商應(yīng)在臨床開發(fā)過(guò)程中監(jiān)測(cè)疫苗對(duì)VOC的保護(hù)效果；④正在或即將進(jìn)行非臨床研究的候選苗：制造商應(yīng)在候選疫苗設(shè)計(jì)時(shí)，評(píng)估對(duì)VOC的保護(hù)效力。

該附錄對(duì)藥學(xué)、非臨床評(píng)估、臨床評(píng)估（試驗(yàn)設(shè)計(jì)、加強(qiáng)免疫、分析、安全性及風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃）［18］提出了評(píng)價(jià)考慮，見表1。在非臨床研究中，提出鼓勵(lì)合作，共享毒株、血清和序列信息。在臨床研究中提出如可能建議采用商業(yè)化規(guī)模變異株疫苗進(jìn)行免疫原性研究。

表1 FDA、EMA、UK及WHO對(duì)變異株疫苗的藥學(xué)、非臨床及臨床要求比較

5 小結(jié)

各指南均系在預(yù)期可能出現(xiàn)變異株的理論預(yù)測(cè)上及尚未獲得詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)前建立的一種備用的監(jiān)管科學(xué)手段，對(duì)滿足一定前提條件的疫苗可減免部分的臨床前研究，并通過(guò)橋接臨床研究的方式推進(jìn)變異株疫苗的上市。對(duì)于開發(fā)變異株疫苗的必要性、可行性及毒株序列的篩選，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)均認(rèn)為，需綜合考慮變異株對(duì)疫苗保護(hù)效力的影響確定，毒株序列的篩選需根據(jù)流行株、毒株交叉保護(hù)能力等由國(guó)家疾控部門確認(rèn)或由國(guó)際組織提供。FDA明確僅對(duì)是否需要開發(fā)針對(duì)變異株的疫苗提出思考，而哪些數(shù)據(jù)可表明需求變異株疫苗、由誰(shuí)確定和推薦等問(wèn)題不包含在指南中。

對(duì)于變異株疫苗的定位，國(guó)際上基本均定義為在原型疫苗已獲得EUA基礎(chǔ)上開發(fā)的，并與原型疫苗為同一制造商和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的疫苗。其中，EMA明確適用情形為：同時(shí)滿足原型疫苗已獲歐盟上市許可且變異株疫苗除抗原改變外，生產(chǎn)工藝、控制及設(shè)施、質(zhì)量屬性應(yīng)與原型苗相同或非常相似，WHO僅提出了對(duì)不同開發(fā)階段的科學(xué)建議，但WHO對(duì)于簡(jiǎn)化臨床前研究及臨床研究的情形仍限定為已獲得EUA的疫苗。

藥學(xué)方面，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)需要更新的部分進(jìn)行了簡(jiǎn)單的、原則性的闡述，包括：①更新的起始材料（如序列），提出更新和細(xì)節(jié)信息要求。②更新生產(chǎn)工藝、控制及設(shè)施等。各監(jiān)管機(jī)構(gòu)考慮一致，認(rèn)為由于序列／毒株變更進(jìn)行工藝的適應(yīng)性調(diào)整是科學(xué)的，但仍需參照原型疫苗提交更新的生產(chǎn)工藝控制策略、工藝驗(yàn)證等數(shù)據(jù)；對(duì)于生產(chǎn)一致性，如工藝驗(yàn)證、關(guān)鍵步驟、中間體控制、關(guān)鍵質(zhì)量屬性及批分析等需提交完整的研究數(shù)據(jù)并提出了具體的技術(shù)要求。③均建議與原型疫苗開展質(zhì)量可比性研究，如FDA與WHO均期望預(yù)期結(jié)果同原型疫苗；EMA提出應(yīng)與原型疫苗相同或非常相似；UK明確提及了同原型疫苗的可比性，但未明確詳細(xì)要求。④穩(wěn)定性方面均要求需提供研究數(shù)據(jù)，如有數(shù)據(jù)支持，則原型疫苗效期初步適用于變異株疫苗。非臨床方面，大部分機(jī)構(gòu)認(rèn)為，如果可論證原型疫苗安全性及有效性特征可代表變異株疫苗，則可不需要獨(dú)立研究數(shù)據(jù)，相關(guān)研究數(shù)據(jù)可作為臨床研究支持?jǐn)?shù)據(jù)。WHO指南認(rèn)為，原型疫苗臨床保護(hù)力為50%~60%的，動(dòng)物攻毒試驗(yàn)將有助于變異株疫苗的開發(fā)判斷。臨床方面，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)均要求提供安全性研究數(shù)據(jù)，其中EMA提出可使用有效性研究中獲得的安全性數(shù)據(jù)；均提出與原型疫苗進(jìn)行免疫原性對(duì)比研究，WHO和UK均提出可采用原型疫苗有效性數(shù)據(jù)。

關(guān)于多價(jià)疫苗，各機(jī)構(gòu)整體上均未過(guò)多考慮或作為重點(diǎn)考慮。其中，F(xiàn)DA和WHO均明確未將多價(jià)疫苗納入變異株疫苗的研發(fā)及評(píng)價(jià)考慮，僅EMA提及了對(duì)多價(jià)疫苗的框架思考，認(rèn)為多價(jià)疫苗可能引起的調(diào)整和研究較單價(jià)疫苗考慮更多，尤其是制劑處方及成品檢定方法的開發(fā)等方面，且存在成品總雜質(zhì)水平翻倍等可能。UK提出二價(jià)／多價(jià)可能需要開展額外免疫原性研究，以確定各組分劑量，并研究是否存在相互干擾，并指出開發(fā)多價(jià)疫苗需更多研究數(shù)據(jù)，最好與監(jiān)管方進(jìn)行討論；即認(rèn)為多價(jià)疫苗的制劑處方開發(fā)及成品質(zhì)量控制將會(huì)成為研究的重點(diǎn)。多方的指南提出，質(zhì)控方法及生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)能準(zhǔn)確區(qū)分變異株疫苗與原型疫苗。對(duì)于已有上市原型疫苗的多價(jià)疫苗開發(fā)，其臨床研究同單價(jià)變異株疫苗，可采用與原型疫苗進(jìn)行免疫原性橋接試驗(yàn)。另外，F(xiàn)DA和UK均提出應(yīng)提前考慮變異株疫苗的命名和說(shuō)明書問(wèn)題。

6 展望

整體上，各機(jī)構(gòu)均認(rèn)為在應(yīng)急狀態(tài)下，在可能影響疫苗效果的變異株出現(xiàn)之前，前瞻性地建立特定的監(jiān)管通道以推動(dòng)針對(duì)變異株的疫苗開發(fā)是非常必要的。目前，各機(jī)構(gòu)提出的相關(guān)意見均較為開放，具有較大的靈活度，且強(qiáng)調(diào)和體現(xiàn)目前考慮的實(shí)時(shí)性，指南會(huì)伴隨數(shù)據(jù)的積累進(jìn)行修訂和更新。同時(shí)也指出，現(xiàn)有指南由于收集的數(shù)據(jù)有限，存在較大的不確定性，建議根據(jù)具體情況具體分析，開發(fā)者應(yīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持有效的溝通。

UK提出了流感監(jiān)管理念的適應(yīng)性引入及對(duì)人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)的思考，充分體現(xiàn)了在目前新冠病毒大流行背景下，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性及產(chǎn)品獲得的速度方面進(jìn)行的平衡性考慮，以期能夠有效務(wù)實(shí)地獲得疫苗產(chǎn)品應(yīng)對(duì)疫情。對(duì)于新冠變異株的疫苗開發(fā)不能完全借鑒流感病毒疫苗監(jiān)管模式，主要基于以下考慮：①流感疫苗的監(jiān)管策略是由流感病毒易變的特點(diǎn)決定的，流感病毒與新冠病毒變異模式不同，流感存在重配情況導(dǎo)致更易變異。新冠病毒多為基因位點(diǎn)突變，病毒不會(huì)以如此顯著的速率突變，導(dǎo)致針對(duì)特定抗原的疫苗迅速被淘汰。已有研究結(jié)果顯示，原型疫苗對(duì)新冠病毒突變株仍具有交叉保護(hù)效果［19］。②流感疫苗和新冠疫苗的研發(fā)基礎(chǔ)不同，流感疫苗在長(zhǎng)期研發(fā)的基礎(chǔ)上，對(duì)流感病毒結(jié)構(gòu)和特性、疫苗特性有了深入了解，且積累了足夠的疫苗安全性和有效性數(shù)據(jù)。新冠病毒是一種新的病原體，對(duì)其科學(xué)特性的研究不及流感病毒成熟，另外，許多疫苗形式（如mRNA疫苗）較為創(chuàng)新，研究深度有限，幾乎無(wú)長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)，研究基礎(chǔ)較為薄弱。③流感疫苗經(jīng)歷了從簡(jiǎn)化臨床到免臨床的過(guò)程，流感疫苗上市后積累了大量數(shù)據(jù)，在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，國(guó)際上對(duì)于流感毒株的更新，要求臨床橋接研究或少量的人體攻毒研究。最終開始免臨床試驗(yàn)，僅進(jìn)行毒株替換后質(zhì)量研究。新冠疫苗目前仍處于研發(fā)或上市使用的早期階段，缺少相應(yīng)的臨床經(jīng)驗(yàn)積累。④流感疫苗生產(chǎn)用毒株為WHO統(tǒng)一分發(fā)的重配株，WHO在重配株生產(chǎn)過(guò)程中驗(yàn)證了其生產(chǎn)適用性、外源因子風(fēng)險(xiǎn)及雪貂等動(dòng)物有效性。對(duì)于新冠病毒尚無(wú)統(tǒng)一的毒株推薦機(jī)制和篩選標(biāo)準(zhǔn)，毒株需進(jìn)行生產(chǎn)適用性、毒株毒力、傳代穩(wěn)定性及外源因子風(fēng)險(xiǎn)分析等全面的檢定和研究。

目前，我國(guó)新冠疫苗開發(fā)所處的階段涵蓋臨床前研究、臨床試驗(yàn)研究、EUA及已獲批附條件上市等。產(chǎn)品及候選產(chǎn)品覆蓋的技術(shù)路線較為全面，包括滅活疫苗、重組蛋白疫苗、重組病毒載體疫苗及核酸疫苗等，其中兩款新冠滅活疫苗已獲WHO批準(zhǔn)緊急使用［20-21］。為應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)影響現(xiàn)有疫苗效果的變異株流行應(yīng)急情況，需建立變異株疫苗產(chǎn)品的快速研發(fā)路徑及對(duì)應(yīng)監(jiān)管策略，可借鑒文中所述國(guó)外各機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)考慮，并結(jié)合我國(guó)國(guó)情綜合考慮，制定具有科學(xué)性、可操作性、靈活性、前瞻性和先進(jìn)性，且與國(guó)際相關(guān)指南及意見等相協(xié)調(diào)的相關(guān)指導(dǎo)原則。