任淑紅， 董 暢， 張小龍， 張毓娟， 張曉燕， 靳迤逶, 張 瑜

保定市兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071050

癲癇是兒科常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多見于幼兒且呈慢性反復發(fā)作改變[1]，患兒往往需長期應(yīng)用抗癲癇類藥物以控制病情進展或預(yù)防發(fā)作[2]。丙戊酸鈉(valproic acid，VPA)是目前臨床常用的廣譜抗癲癇類藥物，被用于全面強直陣攣發(fā)作、強直/失張力發(fā)作及失神發(fā)作的一線治療[3]。有研究顯示，VPA血藥濃度受肝藥酶代謝影響較大，且蛋白結(jié)合率高，可見明顯藥物相互作用[4]，但對于影響VPA血藥濃度的可能指標尚無明確定論。本研究旨在探討小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2017年1月至2020年6月保定市兒童醫(yī)院收治的109例癲癇患兒的臨床資料。納入標準：符合良性癲癇診斷標準[5]；年齡3個月至16歲；接受VPA單藥治療；VPA血藥濃度測定時同一劑量至少連續(xù)應(yīng)用≥7 d。排除標準：合并嚴重全身性疾?。婚L期聯(lián)合抗癲癇類藥物以外的其他藥物治療；不愿配合檢查和治療；因嚴重藥物不良反應(yīng)停藥。研究設(shè)計符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 研究方法 記錄患兒性別、年齡、VPA日劑型、VPA劑型、生化檢查指標、VPA血藥濃度等。VPA血藥濃度檢測方法：抽取患兒清晨用藥前靜脈血，采用SIEMENS Viva-E分析儀完成血藥濃度檢測，方法選擇放大酶免疫測定法，檢測前保證同一劑量至少連續(xù)應(yīng)用≥7 d，即5個半衰期并達到最佳劑量以后。

2 結(jié)果

2.1 小兒癲癇VPA血藥濃度影響因素單因素分析 VPA日劑量、VPA劑型、白蛋白水平與小兒癲癇VPA血藥濃度有關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 小兒癲癇VPA血藥濃度影響因素單因素分析

2.2 小兒癲癇VPA血藥濃度影響因素多因素分析 VPA日劑量、VPA劑型、白蛋白水平是小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 小兒癲癇VPA血藥濃度影響因素多因素分析

3 討論

抗癲癇類藥物是癲癇患兒的首選治療方案，藥物治療可最大限度抑制癲癇發(fā)作，減輕不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量[6]。嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)類藥物的敏感性強于成人[7]。有研究報道，VPA易誘發(fā)嬰幼兒智力發(fā)育遲緩或記憶障礙[8]。VPA的有效治療血藥濃度范圍在50～100 μg/ml，濃度范圍較窄，且存在較大的個體差異，如控制不合理，會出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，影響治療效果和患兒依從性。因此，準確監(jiān)測VPA血藥濃度并及時調(diào)整用藥劑量對于改善臨床治療效果和減輕不良反應(yīng)具有重要價值[9]。

本研究結(jié)果顯示：VPA日劑量是小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素(P<0.05)，且隨著VPA日劑量增加，小兒癲癇VPA血藥濃度升高。既往研究報道，VPA劑量與患兒血藥濃度關(guān)系存在較大個體差異，這可能與血藥濃度變化受用藥依從性、疾病狀態(tài)、遺傳因素及聯(lián)合用藥等復雜因素影響有關(guān)[10]。本研究結(jié)果還顯示：VPA劑型是小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素(P<0.05)，其中，緩釋片劑平均VPA血藥濃度高于普通片劑、溶液劑，與既往研究結(jié)果相符[11]。白蛋白水平也是小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素(P<0.05)，白蛋白水平越低，VPA血藥濃度越高，其可能原因為VPA與血漿蛋白存在較高結(jié)合率，VPA吸收入血后可立即結(jié)合白蛋白，保證游離VPA血藥濃度處于穩(wěn)定水平，不會出現(xiàn)一過性升高現(xiàn)象，而在白蛋白水平下降時，上述平衡狀態(tài)被打破，游離VPA水平隨之升高，進而導致總血藥濃度增加[12]。本研究中，聯(lián)合拉莫三嗪未影響小兒癲癇VPA血藥濃度(P>0.05)。但有學者認為，VPA可能會導致拉莫三嗪血藥濃度升高[13]，因此，筆者建議在拉莫三嗪聯(lián)合VPA的治療過程中，應(yīng)加強對拉莫三嗪血藥濃度的監(jiān)測，以避免拉莫三嗪相關(guān)嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。聯(lián)合左乙拉西坦也未影響小兒癲癇VPA血藥濃度(P>0.05)，與既往文獻報道相符[14]。而有研究提示，左乙拉西坦聯(lián)合VPA可增加血氨濃度，甚至引起氨性腦病[15]，因此，筆者建議患兒在接受該方案治療時，如出現(xiàn)嗜睡、昏迷等中樞不良反應(yīng)，應(yīng)加強監(jiān)測血氨濃度，必要時停用VPA。

本研究存在一定局限：(1)屬于單中心回顧性研究，納入樣本量相對較少，無法完全排除混雜因素影響；(2)因資料完整性限制，未納入用藥依從性、疾病狀態(tài)、遺傳因素及聯(lián)合用藥等因素，所得結(jié)論有待后續(xù)研究進一步確證。

綜上所述，小兒癲癇VPA血藥濃度與VPA日劑量、VPA劑型、白蛋白水平密切相關(guān)。