林明靜， 馮 瓊， 明 靜， 盧維城， 羅 薇， 蔡 冬， 馮文婷， 周麗霞

海南省人民醫(yī)院(海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院) 新生兒科，海南 ?？?570311

動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是新生兒出生后72 h動脈導(dǎo)管仍持續(xù)開放的病理狀態(tài)，是早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥。有研究報道，早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管關(guān)閉延遲對其呼吸循環(huán)系統(tǒng)及遠期存活率有重要影響，因此，對其積極干預(yù)非常重要。布洛芬是一種環(huán)氧化酶抑制劑，是治療PDA的常用藥物，對腎、腦部的灌注影響較輕[1]。但有研究發(fā)現(xiàn)，PDA在出生后7 d內(nèi)有一定的自發(fā)性關(guān)閉率，過早的藥物干預(yù)會增加其不良反應(yīng)[2]。因此，臨床對早產(chǎn)兒PDA的治療持謹(jǐn)慎態(tài)度，但有關(guān)于治療時機的選擇出現(xiàn)爭議。本研究旨在探討PDA患兒不同時間點口服布洛芬的療效及對氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro BNP)的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2018年6月至2020年6月海南省人民醫(yī)院收治的69例PDA患兒為研究對象。根據(jù)治療時機將患兒分為早期組(n=38)和延遲組(n=31)。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生后72 h經(jīng)心臟超聲檢測確診為PDA；出生體質(zhì)量<2 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重臟器疾病；伴凝血功能障礙；對藥物過敏。兩組患兒的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。患兒家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患兒的基礎(chǔ)治療包括：補充液體量、控制感染、吸氧等。在此基礎(chǔ)上，早期組于確診后立即口飼布洛芬(布洛芬混懸液，江蘇恒瑞醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H19980017)10 mg/kg，之后于24、48 h后再次口飼5 mg/kg。延遲組患兒于出生后7 d再行心臟超聲檢查，確診仍存在PDA則予布洛芬治療，方法同早期組；若自發(fā)性關(guān)閉，則無需用藥。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患兒出生后7、14 d的PDA關(guān)閉率。(2)分別于確診時、出生后14 d采集患兒靜脈血2 ml，加肝素抗凝后離心處理，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫熒光法測定血漿NT-pro BNP、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)水平。(3)記錄患兒治療期間少尿[尿量低于1 ml/(kg·h)]、黃疸、壞死性小腸結(jié)腸炎等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒PDA關(guān)閉率比較 早期組患兒出生7 d后的PDA關(guān)閉率高于延遲組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患兒出生14 d后的PDA關(guān)閉率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒的PDA關(guān)閉率比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患兒生化指標(biāo)比較 確診時，兩組患兒的血清BUN、Cr、NT-pro BNP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。出生后14 d，兩組患兒的血清BUN、Cr均高于確診時，NT-pro BNP低于確診時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但兩組間的BUN、Cr、NT-pro BNP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組生化指標(biāo)比較

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 早期組發(fā)生少尿3例、黃疸2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.16%(5/38)。延遲組發(fā)生少尿4例、黃疸2例、壞死性小腸結(jié)腸炎1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為22.58%(7/31)。兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.055，P>0.05)。

3 討論

動脈導(dǎo)管是胎兒時期重要的血液循環(huán)通路，連接著主動脈與肺動脈，血液經(jīng)肺動脈流入降主動脈，通過胎盤實現(xiàn)與母體的物質(zhì)交換。由于肺通氣、肺循環(huán)阻力等諸多因素的影響，多數(shù)新生兒在出生72 h后動脈導(dǎo)管呈持續(xù)開放狀態(tài)，醫(yī)學(xué)上考慮為PDA。有研究報道，PDA的發(fā)生率與胎齡、出生體質(zhì)量呈負相關(guān)，胎齡越小、出生體質(zhì)量越輕，PDA的發(fā)生風(fēng)險越高[3]。楊玉蘭等[4]研究報道，胎齡<30周、出生體質(zhì)量<1 kg早產(chǎn)兒的PDA發(fā)生率高達70%。周可[5]研究發(fā)現(xiàn)，PDA患兒有自發(fā)性關(guān)閉的可能性，但采取藥物治療始終會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，使得PDA的治療時機出現(xiàn)爭議。

本研究結(jié)果顯示，早期組患兒出生后7 d的PDA關(guān)閉率為86.84%，高于延遲組的58.06%(P<0.05)；兩組患兒出生后14 d的PDA關(guān)閉率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；這一結(jié)果說明延遲組有58.06%的患兒自發(fā)性關(guān)閉，仍未關(guān)閉的患兒再行布洛芬治療仍可取得滿意效果，使兩組出生后14 d的PDA關(guān)閉率達到相當(dāng)水平。布洛芬作為一種前列腺合成酶抑制藥物，可降低前列腺素水平，增強導(dǎo)管平滑肌細胞的收縮，通過降低主動脈、肺動脈之間的壓力差，實現(xiàn)動脈導(dǎo)管快速關(guān)閉。有研究報道，布洛芬在血液中的半衰期約為24 h，因此，給藥間隔24 h較為適宜，可促進藥物對動脈導(dǎo)管的作用，從而有效促進動脈導(dǎo)管關(guān)閉[6-7]。布洛芬的常見不良發(fā)應(yīng)包括腎損害、少尿、壞死性小腸結(jié)腸炎等，嚴(yán)重時會出現(xiàn)腦出血、彌漫性血管內(nèi)凝血、死亡等[8-9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，且以少尿、黃疸、壞死性小腸結(jié)腸炎為主，未見腦出血、死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)，這提示，布洛芬治療PDA患兒的療效確切，且不同治療時機的安全性均較高。

本研究結(jié)果還顯示，兩組PDA患兒出生后14 d的血清Cr、BUN均高于確診時，但兩組患兒出生后14 d的血清Cr、BUN比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示布洛芬治療PDA患兒后腎功能會受到一定影響，但治療時機對腎功能的影響無明顯差異。兩組PDA患兒出生后14 d的血清NT-pro BNP低于確診時，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。BNP通過心室受到壓力時分泌利尿肽原后分解形成，心肌細胞受到刺激后促進腦鈉肽前體合成，在蛋白酶水解作用下分裂成BNP與NT-pro BNP，因此，NT-pro BNP可反映心功能變化[10]。有研究報道，NT-pro BNP的半衰期較長，約為2 h，具有體外穩(wěn)定性強、不受運動影響、敏感性與特異性均較高等諸多優(yōu)勢，是預(yù)測PDA的重要指標(biāo)之一，因此，動態(tài)監(jiān)測PDA早產(chǎn)兒的NT-pro BNP水平對PDA療效評估具有重要意義[11-12]。NT-pro BNP作為一項篩選指標(biāo)，可有效減少不必要的藥物治療，為PDA篩選出可預(yù)防性用藥的患兒[13]；若藥物治療后NT-pro BNP水平無明顯降低，考慮藥物治療無效，可及時更改治療方案，而不是繼續(xù)增加藥物劑量進行治療[14-15]。

綜上所述，延遲口服布洛芬的治療效果與早期口服效果相當(dāng)，因此，建議PDA患兒確診后可延遲至出生后7 d根據(jù)實際情況進行治療，以避免對部分能夠自發(fā)性關(guān)閉的患兒進行藥物治療。