顧美蓉， 錢怡玲， 徐晶晶， 王依慰， 張正正， 苗 帥， 周文婷

南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院 麻醉科，江蘇 無錫 214000

前列腺癌是發(fā)生于前列腺上皮組織的惡性腫瘤，與飲食、遺傳及年齡等相關，早期無明顯癥狀，僅為前列腺異常改變，特異性較低[1-2]。前列腺癌根治術(shù)是最常用的治愈性方法之一，可將前列腺和腫瘤完整切除，從根源控制腫瘤進展，其中，經(jīng)腹膜外入路單孔腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)(extraperitoneal laparoscopic radical prostatectomy，ELRP)因具有視野清晰、創(chuàng)傷小及出血量低等特點，已成為前列腺癌治療的主要術(shù)式[3]。與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比，腹腔鏡術(shù)可明顯降低患者疼痛程度，但疼痛仍然存在，影響術(shù)后恢復[4]。有研究表明，術(shù)后精準鎮(zhèn)痛不僅可有效緩解患者疼痛程度，而且還可有效降低因過度鎮(zhèn)痛誘發(fā)的認知功能障礙發(fā)生風險[5-6]，但目前尚無統(tǒng)一用藥方案。布托啡諾是阿片類受體激動劑，小劑量可強效鎮(zhèn)痛，藥物成癮性和呼吸抑制等不良事件發(fā)生率低，但大劑量布托啡諾易造成患者嗜睡、頭暈、惡心，甚至成癮性等[7]。王永昌等[8]證實，阿片類藥物聯(lián)合右美托咪定不僅可增強鎮(zhèn)痛作用，還可減小阿片類藥物劑量，降低不良反應發(fā)生率，但右美托咪定劑量臨床尚無定論。本研究旨在探討布托啡諾聯(lián)合不同劑量右美托咪定對行ELRP的前列腺癌患者的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取無錫市人民醫(yī)院自2017年1月至2020年12月收治的85例行ELRP的前列腺癌患者為研究對象。納入標準：術(shù)前CT和磁共振等影像學診斷為前列腺癌，且經(jīng)病理組織確診；年齡50～85歲；符合ELRP手術(shù)指征；臨床資料完整。排除標準：合并凝血功能障礙、出血性疾病或自身免疫疾?。缓喜⒏?、腎、心等重要臟器功能衰竭。將患者隨機分入A組(n=28)、B組(n=28)及C組(n=29)。A組平均年齡(65.23±6.01)歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ級16例，Ⅱ級12例；TNM分期Ⅰ期19例，Ⅱ期9例。B組平均年齡(68.34±5.98)歲；ASA分級Ⅰ級14例，Ⅱ級14例；TNM分期Ⅰ期13例，Ⅱ期15例。C組平均年齡(66.89±5.55)歲；ASA分級Ⅰ級13例，Ⅱ級16例；TNM分期Ⅰ期14例，Ⅱ期15例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

手術(shù)由同一團隊操作，術(shù)前準確評估手術(shù)指征，入室后開放靜脈通路，監(jiān)測心電圖、氧飽和度及心率等常規(guī)參數(shù)，所有患者麻醉誘導前靜脈泵注右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248，批號16110101、180101、190801)，速率為0.8 μg/(kg·h)，泵注10 min。

1.2.1 麻醉誘導 依次注射依托咪酯乳狀注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20020511，批號20160301、20170601、20180301、20190701)0.20 mg/kg、咪達唑侖(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20067040，批號161106、190304、200101)0.03 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054171，批號161101、180601、191001)0.50 μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20060869，批號161201、180101、191002)0.15 mg/kg，患者氣管插管后采用機械通氣，并在術(shù)中維持呼氣末二氧化碳范圍在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腦電雙頻指數(shù)在45～55。

1.2.2 維持麻醉 吸入七氟烷(山東新時代制藥有限公司，國藥準字H20080681，批號20161203、20180306、20191001)、靜脈持續(xù)泵注丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司，國藥準字H20143369，批號20170103F、20181106F、20200401F)和瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H200301972，批號161203、181003、200101)。

1.2.3 手術(shù)方法 術(shù)前精準找到膀胱內(nèi)尿管氣囊、臍內(nèi)側(cè)韌帶、正中韌帶及輸精管等，從腹膜外入路，在腹腔鏡輔助下，分離膀胱前壁和兩側(cè)，縫扎陰莖背血管，游離精囊，切開膀胱頸，切除前列腺和周邊腫瘤組織后，吻合膀胱尿道，吸線法縫合，縫合時需注意導尿管。手術(shù)結(jié)束前30 min停止吸入七氟烷，縫合切口前用0.75%羅哌卡因浸潤手術(shù)切口，停止維持用麻醉藥物，送患者至復蘇室。

1.2.4 術(shù)后鎮(zhèn)痛 手術(shù)結(jié)束后連接鎮(zhèn)痛泵，輸液速率為3 ml/h，自控給藥劑量為1 ml/次，鎖定時間為15 min。鎮(zhèn)痛配方：A組0.1 mg/kg酒石酸布托啡諾注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020454，批號170103、181201、191002)，最大劑量≤10 mg，生理鹽水稀釋至150 ml；B組0.1 mg/kg酒石酸布托啡諾注射液+2.0 μg/kg右美托咪定，最大劑量≤300 μg，生理鹽水稀釋至150 ml；C組0.1 mg/kg酒石酸布托啡諾注射液+4.0 μg/kg右美托咪定，最大劑量≤300 μg，生理鹽水稀釋至150 ml。

1.3 觀察指標 比較3組的圍術(shù)期指標(包括手術(shù)時間、麻醉時間、蘇醒時間、拔管時間、復蘇室停留時間及術(shù)中出血量)，術(shù)后1、12、24、48 h的視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分[6]，術(shù)前和術(shù)后1、3 d的簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分[9]和白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)水平，以及并發(fā)癥發(fā)生率。VAS評分越高，疼痛程度越嚴重；MMSE包括語言理解力、定向、記憶、計算、注意力等5個維度，總分30分，評分越低，認知功能越差。

2 結(jié)果

2.1 3組圍術(shù)期指標比較 3組手術(shù)時間、麻醉時間、蘇醒時間、拔管時間、復蘇室停留時間及術(shù)中出血量比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組圍術(shù)期指標比較

2.2 3組術(shù)后各時間點VAS評分比較 3組術(shù)后1 h VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組和C組術(shù)后12、24、48 h VAS評分均低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組術(shù)后12、24、48 h VAS評分由高至低排序分別為術(shù)后24 h>術(shù)后12 h>術(shù)后48 h，各時間點VAS評分兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組術(shù)后各時間點VAS評分比較評分/分)

2.3 3組術(shù)前和術(shù)后各時間點MMSE評分比較 3組術(shù)前MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組和C組術(shù)后1、3 d MMSE評分均高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組術(shù)后3 d MMSE評分均低于術(shù)后1 d，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組術(shù)前和術(shù)后各時間點MMSE評分比較評分/分)

2.4 3組術(shù)前和術(shù)后各時間點IL-6和TNF-α水平比較 3組術(shù)前IL-6和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組和C組術(shù)后1、3 d IL-6和TNF-α水平均低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組術(shù)后3 d IL-6和TNF-α水平均低于術(shù)后1 d，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組術(shù)前和術(shù)后各時間點IL-6和TNF-α水平比較

2.5 3組并發(fā)癥發(fā)生率比較 3組呼吸抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組和B組皮膚瘙癢、惡心嘔吐、口干、心動過緩、低血壓發(fā)生率均低于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組并發(fā)癥發(fā)生率比較/例(百分率/%)

3 討論

ELRP不僅能夠有效控制和根治前列腺癌，延長患者生存期，還可最大限度降低手術(shù)創(chuàng)傷和出血量，促進患者恢復正常生活[9]。有研究表明，腹腔鏡術(shù)已逐漸取代傳統(tǒng)開腹手術(shù)，但術(shù)后仍存在疼痛癥狀，增加患者痛苦，降低治療積極性，甚至會提高并發(fā)癥發(fā)生風險，嚴重影響預后[10]。鎮(zhèn)痛效果差，無法滿足臨床需求，而過度鎮(zhèn)痛則會誘發(fā)認知功能障礙和炎癥疾病，因此，術(shù)后安全強效鎮(zhèn)痛已成為臨床研究重點。

布托啡諾是阿片類受體，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮抑制呼吸、鎮(zhèn)靜止痛等藥理作用，小劑量時安全性高，鎮(zhèn)痛效果強，但劑量增加會出現(xiàn)頭暈、嗜睡等并發(fā)癥。布托啡諾可通過影響核因子κB減輕膿毒癥大鼠腦損傷后的炎癥反應，且對患者的術(shù)后認知功能具有一定的保護作用[11]。右美托咪定是α2受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果較為復雜，主要體現(xiàn)在兩方面：一方面拮抗藍斑核，激活脊髓背角神經(jīng)元突觸前α2受體，促進G蛋白偶聯(lián)，抑制疼痛信號傳播；另一方面，興奮藍斑核，刺激延髓-脊髓去甲腎上腺素通路。多項研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可抑制中樞神經(jīng)產(chǎn)生谷氨酸和電壓門控鈣通道，降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放；還可與星形膠質(zhì)α2受體結(jié)合，刺激生成神經(jīng)營養(yǎng)因子，保護神經(jīng)；同時，能夠激活膽堿能神經(jīng)信號通路，減少炎癥因子釋放，進而發(fā)揮改善患者認知功能、減輕疼痛等作用[12-13]。布托啡諾聯(lián)合右美托咪定可在降低阿片類藥物劑量和提高安全性的基礎上增強鎮(zhèn)痛效應，但劑量尚無定論。手術(shù)創(chuàng)傷可促進IL-6和TNF-α等炎癥因子的合成和釋放，其大量表達可破壞血腦屏障、神經(jīng)元及突觸，降低患者認知功能。炎癥介質(zhì)可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，提高血管通透性，誘發(fā)發(fā)熱、疼痛及白細胞滲出等病理變化，因此，降低炎癥因子表達可減輕疼痛程度，促進術(shù)后認知功能恢復[14]。本研究結(jié)果顯示：B組和C組術(shù)后12、24、48 h VAS評分均低于A組，B組和C組術(shù)后1、3 d MMSE評分均高于A組，B組和C組術(shù)后1、3 d IL-6和TNF-α水平均低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這提示，布托啡諾聯(lián)合右美托咪定可有效提升鎮(zhèn)痛效果，改善認知功能，降低炎癥因子表達。本研究結(jié)果還顯示：A組和B組皮膚瘙癢、惡心嘔吐、口干、心動過緩、低血壓發(fā)生率均低于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，即4.0 μg/kg右美托咪定會升高皮膚瘙癢、惡心嘔吐、口干、心動過緩、低血壓等并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，對行ELRP的前列腺癌患者采用布托啡諾聯(lián)合右美托咪定術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效提升鎮(zhèn)痛效果，改善認知功能，降低炎癥因子表達，但4.0 μg/kg右美托咪定會增加皮膚瘙癢、惡心嘔吐、口干、心動過緩、低血壓等并發(fā)癥的發(fā)生風險，而2.0 μg/kg右美托咪定在鎮(zhèn)痛效果佳的前提下安全性更高。本研究為單中心研究，樣本例數(shù)有限，且適應證較狹窄，日后需多中心、大樣本研究以驗證布托啡諾結(jié)合右美托咪定的優(yōu)勢和結(jié)論的可靠性。