代飛飛 王佳偉

人類免疫缺陷病毒（HIV）感染導致的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），又稱為艾滋病。全世界約有38×103萬例HIV感染患者［1］，相關(guān)并發(fā)癥病死率高。盡管目前尚無法治愈HIV感染，但自1996年開始應用聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（cART）后，已將其從致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁赃M展且可控狀態(tài)［2］。這一時期HIV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的流行病學發(fā)生較大變化，發(fā)病率降低、生存率提高，疾病譜也有一定變化。目前較常見的是HIV相關(guān)神經(jīng)綜合征，包括原發(fā)感染、機會性感染、免疫重建炎癥綜合征（IRIS）、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物相關(guān)神經(jīng)毒性作用等。隨著HIV感染患者預期生存期的延長，其老齡化相關(guān)疾病逐漸突顯，如HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙（HAND）、HIV相關(guān)腦血管病、HIV相關(guān)周圍神經(jīng)病等。本文擬綜述常見HIV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進展，以期提高臨床醫(yī)師對上述疾病的認識。

一、HIV相關(guān)神經(jīng)綜合征

1.原發(fā)感染HIV的主要致病型為HIV-1型，目前認為其侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機制是通過單核細胞或受感染的T淋巴細胞自血液遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，稱為特洛伊木馬理論；此外，促炎性因子和病毒蛋白等可以改變血-腦屏障通透性，病毒蛋白也可以直接作用于神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞，加重神經(jīng)細胞損傷和死亡，而巨噬細胞激活則可使促炎性因子、神經(jīng)毒素、活性氧和活性氮水平增加［3］。HIV感染分為3個階段，即急性期、慢性感染期和艾滋病期。急性期，血液中HIV載量較高，導致CD4+T細胞數(shù)目驟然下降，常見臨床癥狀是頭痛、淋巴結(jié)腫大、咽炎和皮疹；慢性感染期，CD4+T細胞數(shù)目恢復至正常水平，血液中HIV載量明顯下降，雖然HIV仍持續(xù)感染且仍復制，但宿主并無臨床癥狀，稱為無癥狀階段；艾滋病期，血液中HIV載量升高，CD4+T細胞數(shù)目＜200個/μl，易出現(xiàn)機會性感染和惡性腫瘤。HIV原發(fā)感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病是在免疫介導的基礎上發(fā)生的，通常發(fā)生于急性期或艾滋病期，主要為HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙、遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病等。目前臨床常見的HIV原發(fā)感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病參見表1［4］。治療上多推薦糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療［5］。

2.機會性感染由于HIV感染患者免疫系統(tǒng)功能低下，易發(fā)生機會性感染。自cART療法應用于臨床以來，機會性感染發(fā)生率自1996-1997年的13.1/1000人 年 降 至2006-2007年 的1/1000人 年［6］。盡管HIV機會性感染發(fā)生率明顯降低，但包括隱球菌性腦膜炎、腦弓形蟲病和結(jié)核性腦膜炎等在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機會性感染仍是HIV感染發(fā)病率和病死率較高的主要原因。相對于急性期和慢性感染期，艾滋病期血液中HIV載量升高，CD4+T細胞數(shù)目＜200個/μl，更易出現(xiàn)機會性感染。機會性感染通常可以檢測到明確的病原體，若病原體檢出困難，如結(jié)核性腦（膜）炎，則腦脊液白細胞計數(shù)增加、蛋白定量升高、葡萄糖和氯化物水平降低、結(jié)核分枝桿菌及利福平快速耐藥檢測（Xpert MTB/RIF）陽性均有助于診斷。機會性感染的治療通常是在維持cART治療的同時，針對相關(guān)病原體進行治療［5］。目前臨床常見的機會性感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病參見表2［4］。不同病原體對神經(jīng)細胞的易感程度不同，稱為細胞嗜性，例如，弓形蟲可以感染所有神經(jīng)細胞，JC病毒主要感染星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，巨細胞病毒感染神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細胞，結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細胞，EB病毒感染B淋巴細胞，隱球菌感染腦膜和腦脊液。對于HIV感染患者而言，機會性感染的易感性在很大程度上取決于T淋巴細胞介導的免疫抑制程度，因此，cART療法恢復細胞免疫是預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)機會性感染的關(guān)鍵，保持CD4+T細胞數(shù)目＞200個/μl并維持病毒抑制作用，是預防HIV感染患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)機會性感染的最佳策略［7］。

表2 HIV機會性感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］Table 2.HIV-related opportunistic infections［4］

3.免疫重建炎癥綜合征盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）有效，但仍有部分患者可能出現(xiàn)臨床癥狀突然惡化，這是由于機體對抗原（機會性感染引起的死亡或垂死的病原體，或者持續(xù)感染的病原體，或者自身抗原）的免疫反應恢復所致，稱為免疫重建炎癥綜合征［8］。通常發(fā)生于ART治療開始后，表現(xiàn)為系統(tǒng)或受累器官出現(xiàn)嚴重炎癥反應，即頭痛、發(fā)熱、意識混亂、乏力、頸部疼痛、癲發(fā)作、視力下降等［9］。有文獻報道1例HIV感染合并隱球菌性腦膜炎患者，予抗真菌治療后，腦脊液白細胞計數(shù)減少、生化指標改善、隱球菌數(shù)量減少，但病情突然惡化，表現(xiàn)為劇烈頭痛、顱內(nèi)壓升高，并伴有神經(jīng)功能缺損［10］。除全身受累外，免疫重建炎癥綜合征還影響特定器官，取決于病原體，免疫重建炎癥綜合征相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及可能的病原體參見表3［8］。最常見的病原體是結(jié)核分枝桿菌、真菌和皰疹病毒。致病機制為抗原負荷、cART治療開始后病原體特異性免疫反應恢復程度和宿主遺傳易感性。高濃度的病原微生物可能是觸發(fā)因素，針對病原體的特異性免疫重建則是主要致病因素。cART治療開始后，血液中HIV RNA水平下降，CD4+T細胞數(shù)目增加，此時較高的抗原濃度使免疫系統(tǒng)高度激活并釋放促炎性因子和趨化因子，誘導細胞死亡，從而導致免疫重建炎癥綜合征［11］。其診斷參考2004年French等［12］的標準：（1）ART療法開始后，由未知的機會性感染導致的突發(fā)臨床癥狀惡化或出現(xiàn)新癥狀。（2a）同時出現(xiàn)HIV-1 RNA水平降低1個Log10。或者（2b）符合以下2～3項標準，CD4+T細胞數(shù)目增加；針對相關(guān)病原體的特異性免疫反應增強；ART治療的同時未予特定的抗菌藥物治療，癥狀自行緩解。（3）排除導致臨床癥狀惡化的其他病因。其中，臨床癥狀惡化或出現(xiàn)新癥狀是原發(fā)感染所致還是免疫重建炎癥綜合征所致，需定期監(jiān)測CD4+T細胞數(shù)目和HIV載量［9］，影像學檢查［13］亦可資鑒別。目前尚無明確的治療指南，通常建議持續(xù)ART治療的基礎上予非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇激素控制癥狀。HIV感染合并隱球菌性腦膜炎的患者發(fā)生免疫重建炎癥綜合征時，臨床表現(xiàn)為頭痛加重、顱內(nèi)壓升高、白細胞計數(shù)減少、蛋白定量降低，應用糖皮質(zhì)激素后，頭痛緩解，2周后顱內(nèi)壓明顯下降［10］。但應注意的是，不同形式的免疫重建炎癥綜合征患者服用皮質(zhì)類固醇激素可能誘發(fā)其他潛在感染。

表3 免疫重建炎癥綜合征相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及可能的病原體［8］Table 3.Clinical manifestations and possible etiology of IRIS［8］

4.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物相關(guān)神經(jīng)毒性作用目前治療艾滋病的主要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶 抑制劑（PIs）、整合 酶抑制劑（INSTIs）等。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能導致沿神經(jīng)軸的一系列不良反應，致使治療方案改變或終止治療。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如齊多夫定等，可引起線粒體肌病或精神癥狀［14］。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率最高，文獻報道其＞50%［15］，主要表現(xiàn)為失眠、神志不清、夢魘以及包括焦慮和抑郁在內(nèi)的神經(jīng)精神癥狀，如依法韋侖常引起神經(jīng)精神癥狀，可能與血-腦屏障完整性破壞和腦組織促炎性因子水平升高相關(guān)。體外研究顯示，蛋白酶抑制劑的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應最小，但仍有神經(jīng)毒性風險［16］，如利托那韋等常引起口周和周圍神經(jīng)感覺異常，或者脂質(zhì)代謝改變致腦血管病風險增加。整合酶抑制劑主要用于三線治療，如雷特格韋等的不良反應為睡眠障礙、情緒改變等，可能是由于應激反應激活，但其不良反應發(fā)生率較低，較少發(fā)生因不良反應而停藥的情況［17］。

二、老齡化相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

1.HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙 既往曾稱為HI V腦病和艾滋病相關(guān)癡呆，2007年由美國國家心理健康研究所（NIMH）和美國國立神經(jīng)病學與卒中研究所（NINDS）統(tǒng)一為HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙，也稱為Frascati標準，包括HIV相關(guān)無癥狀性神經(jīng)認知障礙、HIV相關(guān)輕度神經(jīng)認知障礙和HIV相關(guān)癡呆（表4）［18］。然而最新文獻報道，該標準的假陽性率超過20%［19］，受教育程度和社會經(jīng)濟因素等均可影響認知功能測驗結(jié)果。盡管無癥狀性神經(jīng)認知障礙并無臨床癥狀，但認知功能測驗結(jié)果欠佳并不總反映HIV對大腦的直接影響。因此，有學者提出HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙診斷標準的新框架，并與Frascati標準進行比較（表5）［19］。目前，HIV相關(guān)疾病發(fā)病率業(yè)已下降，但HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙發(fā)病率較其他HIV相關(guān)疾病下降幅度小，且隨感染后時間的推移而有所升高，達20%～50%［20］。HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙發(fā)病隱匿，進展緩慢，如果感染HIV后4周發(fā)病，應警惕其他病因。疾病早期表現(xiàn)為注意力、記憶力和執(zhí)行功能障礙，隨著疾病進展，逐漸出現(xiàn)精神運動遲緩，伴抑郁及其他情感障礙，如易怒等，最終進展為完全癡呆、臥床、大小便失禁。HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙是臨床診斷，目前尚無特效輔助診斷方法，神經(jīng)心理學測驗、影像學檢查、生化檢查（腦脊液）和電生理學檢查［腦電圖、體感誘發(fā)電位（SEP）］等有助于診斷。HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙是病毒和宿主因素共同控制的多維、復雜免疫性病理生理學過程，初次感染過程中，HIV即通過受感染的淋巴細胞和單核細胞或者通過跨膜遷移進入腦實質(zhì)［3］。目前已發(fā)現(xiàn)特定基因型，如涉及CC趨化因子配體2（CCL2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和CC趨化因子受體5（CCR5）的Delta-32缺失易導致HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙［21］。此外，還有多種導致HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙的危險因素，如受教育程度低、嚴重免疫抑制、高齡、TNF-α水平高、CD4+T細胞數(shù)目少［21］。美國衛(wèi)生與公共服務部（HHS）建議，未開始cART治療的HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙患者應立即開始治療；已接受cART治療的患者，如果血漿病毒仍復制，需調(diào)整cART藥物種類以抑制病毒復制，如果血漿病毒復制抑制，需行腰椎穿刺腦脊液病毒載量測定，有可能存在腦脊液病毒逃逸現(xiàn)象，即血漿病毒載量長期抑制而腦脊液可檢測到病毒復制現(xiàn)象，考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物，但其療效尚未確定［22］。

表4 HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙的分類［18］Table 4.HIV-associated neurocognitive disorders［18］

表5 Frascati標準與新診斷標準框架的主要不同點［19］Table 5.Summary of key differences between Frascati criteria and new framework［19］

2.HIV相關(guān)腦血管病盡管cART療法延長了HIV感染患者的預期生存期，但老齡化相關(guān)疾病發(fā)病率顯著增加。有文獻報道，腦血管病住院病例數(shù)減少，但HIV感染患者因腦血管病住院的病例數(shù)卻急劇增加［23］，即使控制傳統(tǒng)腦血管危險因素（如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等），HIV感染患者的腦血管病風險仍增加［24］。傳統(tǒng)腦血管病危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等在HIV感染患者腦血管病事件中的作用可能比HIV相關(guān)危險因素（如病毒載量）更重要［25］。其他病因，如HIV相關(guān)慢性炎癥導致的早期動脈粥樣硬化、凝血功能障礙、動脈狹窄，機會性感染導致的動脈內(nèi)膜炎及血栓形成，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物如蛋白酶抑制劑導致的血脂異常、脂肪營養(yǎng)不良和代謝綜合征［26］等均為HIV感染患者發(fā)生腦血管病的因素。由此可見，與正常人群相比，HIV感染患者發(fā)生腦血管病的風險增加，且隨年齡的增長其患病率持續(xù)上升，由于臨床異質(zhì)性，HIV相關(guān)腦血管病的誤診率較高，故其發(fā)病率實際上可能被低估。

3.HIV相關(guān)周圍神經(jīng)病隨著HIV感染患者預期生存期的延長，HIV相關(guān)周圍神經(jīng)病日益顯現(xiàn)，文獻報道高達50%的HIV感染患者受其影響［22］。研究顯示，年齡增長是HIV感染患者罹患周圍神經(jīng)病的危險因素［27-28］。有兩項研究分別評估HIV感染患者癥狀性和無癥狀性周圍神經(jīng)病的進展風險，發(fā)現(xiàn)年齡增長是其進展的危險因素［27-28］。HIV相關(guān)周圍神經(jīng)病的最常見臨床表現(xiàn)為遠端感覺性多發(fā)神經(jīng)病，占2/3，其次為單發(fā)性神經(jīng)?。ㄕ?/5）、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。ㄕ?/10）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。ㄕ?/20）等。神經(jīng)組織活檢顯示其典型病理改變?yōu)檩S突變性而非脫髓鞘［29］。臨床主要表現(xiàn)為出汗減少、麻木、疼痛、無力、肌肉抽搐等，其中，疼痛在中至重度周圍神經(jīng)病患者中更為常見，夜晚嚴重，行走和觸摸可加劇疼痛，還可出現(xiàn)止痛步態(tài)［30］。典型體征為音叉振動覺異常（低頻刺激最嚴重），關(guān)節(jié)位置覺和腱反射減弱或消失［26，31］。HIV相關(guān)周圍神經(jīng)病的發(fā)生與線粒體功能障礙有關(guān)。神經(jīng)元胞體中的線粒體沿軸突向下運輸以支持遠端區(qū)域，與遠端周圍神經(jīng)受累最常見的臨床表現(xiàn)相一致。神經(jīng)元對能量的需求很高，線粒體參與ATP的產(chǎn)生并調(diào)控氧化應激反應，氧化應激增加是周圍神經(jīng)病發(fā)展的危險因素［32］。HIV相關(guān)周圍神經(jīng)病的治療目標主要是減輕疼痛，其次是改善生活質(zhì)量。加巴噴丁、拉莫三嗪、乙?；鈮A、大麻和辣椒素貼片對神經(jīng)病理性疼痛的治療有效。一項多中心前瞻性隨機對照臨床試驗顯示，與安慰劑相比，加巴噴丁可以有效改善疼痛和睡眠質(zhì)量［33］。皮質(zhì)類固醇激素或血漿置換療法可以有效控制急性和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病癥狀，有氧運動和催眠可以改善HIV相關(guān)周圍神經(jīng)病患者生活質(zhì)量［29］。

綜上所述，HIV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病將繼續(xù)導致嚴重的病殘和病死，嚴重影響HIV感染患者生活質(zhì)量。越來越多的證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在HIV感染的持久性中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，了解HIV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展，有助于臨床醫(yī)師早期識別、及時診斷與治療。

利益沖突無