陳德智 歐汝威 魏倩倩 侯炎冰 張靈語 劉坤成 蔣政 林雋羽 劉焦 楊天米 楊靜 商慧芳

進行性核上性麻痹（PSP）是臨床罕見的神經變性病，患病率約為4.9/10萬［1］。運動癥狀主要包括早期姿勢不穩(wěn)、跌倒、帕金森綜合征和垂直核上性麻痹［2］；此外，還可表現出多種非運動癥狀，例如神經精神癥狀、睡眠障礙、認知功能障礙和行為異常等［3-6］。國外研究顯示，進行性核上性麻痹的運動癥狀和非運動癥狀均可顯著影響患者生活質量［7-9］，但目前我國尚無關于進行性核上性麻痹患者生活質量影響因素的系統研究報道?；诖?，本研究擬就影響進行性核上性麻痹患者生活質量的相關因素，主要包括社會人口學、運動癥狀和非運動癥狀進行初步分析，以為臨床治療提供指導。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入與排除標準（1）所有患者均符合美國國立神經病學與卒中研究所及國際進行性核上性麻痹協會（NINDS-SPSP）制定的臨床確定的（definite）或很可能的（probable）進行性核上性麻痹的診斷標準［2］。（2）本研究經四川大學華西醫(yī)院道德倫理委員會審核批準（審批號：2015-236），所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。（3）排除以下情況：①頭部CT和（或）MRI提示腦血管病、腦炎、顱腦創(chuàng)傷等導致的帕金森綜合征。②合并癡呆、嚴重構音障礙、聽力喪失和嚴重運動障礙等不能配合完成檢查。③嚴重運動障礙不能完成所有量表評估。④合并嚴重心肺疾病、腫瘤、肝腎疾病等慢性不穩(wěn)定性疾病。

2.一般資料連續(xù)納入2012年1月至2019年12月在四川大學華西醫(yī)院神經內科門診或住院治療的進行性核上性麻痹患者共218例，男性152例，女性66例；年齡43.59～86.61歲，中位年齡68.62（63.13，75.06）歲；發(fā)病年齡40.60～85.38歲，中位發(fā)病年齡為64.35（59.60，70.82）歲；受教育程度為1～19年，中位值9（6，12）年；病程0.25～12.84年，中位病程3.03（1.77，5.25）年；151例（69.27%）有跌倒史；查爾森合并癥指數（CCI）為0～7，中位值3（2，3）；左旋多巴日等效劑量（LEDD）0～1950 mg/d，中位值400（150，600）mg/d。根據運動障礙協會（MDS）分型標準，119例診斷為進行性核上性麻痹理查森型（PSP-RS型），99例診斷為進行性核上性麻痹帕金森綜合征型（PSP-P型）。

二、研究方法

1.社會人口學及臨床資料采集主要包括性別、年齡、發(fā)病年齡、受教育程度、病程、是否跌倒、合并癥和藥物治療方案等，并計算CCI評分［10］和左旋多巴日等效劑量［11］。

2.量表評估（1）生活質量評估：采用39項帕金森病調查表（PDQ-39）［12］對進行性核上性麻痹患者的生活質量進行評估。該量表包括39項條目，總評分為156，評分越高、生活質量越差。（2）核心癥狀評估：采用進行性核上性麻痹評價量表（PSPRS）［13］對運動癥狀和非運動癥狀進行評估。該量表包括病史、心理狀態(tài)、延髓癥狀、眼動、肢體運動、步態(tài)和中軸癥狀共6個維度，總評分為100，評分越高、運動癥狀和非運動癥狀越嚴重。（3）非運動癥狀評估：采用非運動癥狀量表（NMSS）［14］對總體非運動癥狀嚴重程度進行評估。該量表包括30項條目，總評分為360，評分越高、非運動癥狀越嚴重。（4）情緒評估：采用漢密爾頓抑郁量表24項（HAMD-24）［15］評估抑郁情緒，包括24項條目，總評分為76；采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）［16］評估焦慮癥狀情緒，包括14項條目，總評分為56；采用里爾淡漠評定量表（LARS）［17］評估淡漠情緒，包括9個維度計33項條目，評分范圍為-36～36。上述評分越高、情緒癥狀越嚴重。（5）額葉功能評估：采用額葉功能評價量表（FAB）［18］評估額葉功能。該量表包括6項條目，總評分為18，評分越低、額葉功能越差。（6）認知功能評估：采用蒙特利爾認知評價量表（MoCA）［19］評估整體認知功能。該量表包括視空間/執(zhí)行功能、命名、注意力、語言、抽象力、記憶力和定向力共6個維度，總評分為30，評分越低、認知功能越差。

3.統計分析方法采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理與分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態(tài)性檢驗，呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示；計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示。將所有資料近似看作呈正態(tài)分布，采用Pearson相關分析和偏相關分析對PDQ-39評分與社會人口學和各項量表評分進行相關分析，并采用多因素線性逐步回歸分析對其進行線性數量關系的驗證（α入=0.05，α出=0.10）。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

經正態(tài)性檢驗，本研究所用資料均為非正態(tài)分布資料（P＜0.05），PSPRS評分為10～74，中位評分29（22，39）；NMSS評分為2～187，中位評分52（28，79）；FAB評分為8～18，中位評分12（10，15）；MoCA評分為14～28，中位評分19（15，24）；HAMD-24評分為0～42，中位評分12（6，20）；HAMA評分為0～39，中位評分9（4，13）；LARS評分為-36～35，中位評分-11（-22，3）；PDQ-39評分為1～115，中位評分51（32，69）。為探尋真正的相關關系并消除混雜因素的影響，本研究將所有資料均近似看作正態(tài)分布，根據臨床經驗，納入年齡、病程、CCI評分、左旋多巴日等效劑量、PSPRS評分、NMSS評分、HAMD-24評分、HAMA評分、LARS評分、FAB評分和MoCA評分進行Pearson相關分析和偏相關分析，結果顯示，PDQ-39評分與病程（r=0.301，P=0.000）、CCI評分（r=0.147，P=0.031）、左旋多巴日等效劑量（r=0.225，P=0.001）、PSPRS評分（r=0.551，P=0.000）、NMSS評分（r=0.484，P=0.000）、HAMD-24評分（r=0.515，P=0.000）、HAMA評分（r=0.439，P=0.000）和LARS評分（r=0.476，P=0.000）呈正相關，而與FAB評分（r=-0.325，P=0.000）以及MoCA評分（r=-0.355，P=0.000）呈負相關（表1）。

表1 進行性核上性麻痹患者PDQ-39評分與各項臨床資料的相關分析Table 1.Correlative analysis for PDQ-39 score and clinical data in patients with PSP

以PDQ-39評分作為因變量，以性別、年齡、病程、診斷分型、跌倒、CCI評分、左旋多巴日等效劑量、PSPRS評分、NMSS評分、HAMD-24評分、HAMA評分、LARS評 分、FAB評分和MoCA評分作 為自變量，行多因素線性逐步回歸分析。經檢驗，回歸分析中自變量滿足殘差的方差齊性、殘差近似正態(tài)分布、殘差之間不存在自相關，且不存在多重共線性。多因素線性逐步回歸分析顯示，女性（P=0.021）、長病程（P=0.026）、高左旋多巴日等效劑量（P=0.008），以 及PSPRS評 分（P=0.000）、NMSS評 分（P=0.002）、HAMD-24評分（P=0.004）和LARS評分（P=0.000）評分均與PDQ-39評分存在線性回歸關系（表2，3）。

表2 多因素線性逐步回歸分析的變量賦值表Table 2.Variable assignment of multiple linear stepwise regression analysis

討 論

本研究首次針對中國進行性核上性麻痹患者的生活質量進行大樣本相關分析，包括社會人口學資料、運動癥狀和非運動癥狀，結果顯示，進行性核上性麻痹患者生活質量評分與女性、長病程、高左旋多巴日等效劑量，以及嚴重的運動癥狀和非運動癥狀（包括淡漠和抑郁）存在線性回歸關系，提示臨床上及早有效干預上述因素，有助于提高進行性核上性麻痹患者的生活質量。

英國的一項研究發(fā)現，進行性核上性麻痹患者的生活質量不存在性別差異［20］，但在校正相關混雜因素后，本研究發(fā)現，女性與進行性核上性麻痹患者的生活質量（PDQ-39評分）存在線性回歸關系，提示女性進行性核上性麻痹患者的生活質量更差，本研究結果與德國的一項回顧性研究［21］和塞爾維亞的一項隊列研究［7］結果相一致。這可能與女性患者更容易合并抑郁，且可能遭受更大的社會壓力有關。此外，依賴他人照料會讓女性感到內疚和心理負擔［22-24］。因此，中國的醫(yī)護人員應多關注女性進行性核上性麻痹患者的生活質量。

表3 進行性核上性麻痹患者PDQ-39評分與各項臨床資料的多因素線性逐步回歸分析Table 3.Multiple linear stepwise regression analysis for the linear regression relationship between PDQ-39 score and clinical variables in patients with PSP

既往國外多項研究顯示，運動癥狀的嚴重程度是影響進行性核上性麻痹患者生活質量的重要因素［21，25］，與本研究和我們課題組既往發(fā)表的研究結果相一致［26］。且本研究發(fā)現，進行性核上性麻痹患者患者的生活質量（PDQ-39評分）還與疾病病程進展和更高的藥物劑量存在線性回歸關系。較高的藥物劑量也反映疾病更加嚴重，同時亦提示患者存在更嚴重的疾病負擔。研究發(fā)現，與帕金森病患者相比，進行性核上性麻痹患者的疾病進展更迅速、功能殘疾更嚴重、生存期更短，且對藥物的治療反應更差［7，27］。上述研究結果表明，進行性核上性麻痹患者的生活質量與疾病嚴重程度、疾病進展和藥物治療反應密切相關。然而，進行性核上性麻痹的進展是不可逆的，且治療反應差強人意［28］，因此明確進行性核上性麻痹的確切病理生理學機制，從而開發(fā)相應藥物以改善癥狀或緩解疾病進展顯得十分重要。

與帕金森病患者類似，進行性核上性麻痹患者也合并多種非運動癥狀，如早期合并認知功能障礙和行為異常［3-4］，這些非運動癥狀也顯著影響患者生活質量［8-9］，提示臨床醫(yī)師應提高警惕。本研究不僅總體非運動癥狀與進行性核上性麻痹患者的生活質量（PDQ-39評分）具有線性回歸關系，其非運動癥狀中的抑郁和淡漠也與患者的生活質量（PDQ-39評分）具有相關性。盡管采用的評估量表不同，但國外的研究同樣證實，抑郁［21，25，29］和淡漠［7，25］是影響進行性核上性麻痹患者生活質量的重要因素，提示識別并管理這些非運動癥狀在神經變性病中具有重要作用。抑郁和淡漠可能通過對癥治療而改善，提示在臨床工作中應關注患者的抑郁和淡漠情緒并給予及時合理的對癥治療。

本研究存在以下局限性：（1）采用橫斷面設計，不能探究進行性核上性麻痹患者生活質量的預測因素。（2）本研究排除癡呆、嚴重構音障礙、聽力喪失和嚴重運動障礙的患者，可造成選擇偏倚。（3）本研究為單中心研究，尚待多中心研究結果的證實。綜上所述，女性、長病程、高左旋多巴日等效劑量以及嚴重的運動癥狀和非運動癥狀均與進行性核上性麻痹患者生活質量存在線性回歸關系。臨床醫(yī)師在管理進行性核上性麻痹患者時，應積極對以上因素相行干預和治療，從而提高患者生活質量。

利益沖突無