劉超，董超

（東富龍科技集團股份有限公司，上海 201108）

1 概述

1.1 基本概念

口崩片，又稱口腔崩解片[1]（Orally Disintegrating Tablet，ODT），指在口腔內(nèi)不需要水即能迅速崩解或溶解的片劑。一般適合于小劑量藥物，常用于吞咽困難、不配合服藥及急性病癥患者?？诒榔刹捎弥苯訅浩╗2]（圖1所示為其崩解過程照片）和冷凍干燥法（圖2所示為其崩解過程照片）制備。

圖1 口崩片崩解過程Fig.1 Disintegration of ODT products

圖2 凍干片劑崩解過程Fig.2 Disintegration of freeze-dried ODT products

真空冷凍干燥技術(shù)[3]（以下簡稱“凍干”）在制藥和食品領(lǐng)域是一項被廣泛應(yīng)用的干燥技術(shù)。其料液凍干的過程為先將裝載液體物料的容器放到真空冷凍干燥機（以下簡稱“凍干機”）板層上，然后通過制冷，使其形成具有冰晶的固態(tài)結(jié)構(gòu)，然后在真空環(huán)境下將固態(tài)結(jié)構(gòu)中的水分進行升華脫水，達到干燥的目的。水汽升華通道使凍干后物料呈蜂窩狀的疏松多孔狀，遇水后，這些孔隙使水可以迅速進入凍干物料內(nèi)部，崩解。如圖3、4所示對比情況。

圖3 壓片緊實的片型Fig 3 Tabletting method - tight

圖4 凍干物料疏松多孔狀Fig 4 Freeze-dried method - porous

采用凍干法制備的口崩片，又稱之為凍干口崩片或凍干片劑，相比壓片法制備的口崩片，具有載藥量高、崩解快、起效快及生物活性保持好等方面的明顯優(yōu)勢。由圖1和圖2可以對比看出，壓片法制備的口崩片在崩解后（一般15 s）成為聚集的松散團狀物，而凍干法制備的口崩片在崩解后可以迅速消散（一般3 s或3 s以內(nèi)）。

1.2 凍干片劑的應(yīng)用

凍干片劑因其獨特的遇水崩解特性[4]，在進入口腔后，可以迅速崩解，迅速起效，在精神類藥物、急性病藥物方面取得了長足發(fā)展。

近年來，還在保健品、特醫(yī)食品、美容護膚品等領(lǐng)域嶄露頭角。在保健品、特醫(yī)食品方面，產(chǎn)品進入口腔后，可以迅速崩解，解決了吞咽困難問題，在兒童、老人方面應(yīng)用廣泛，如維生素、益生菌、老山參、駝奶等方面均有使用案例。在美容護膚品領(lǐng)域，除了可有效保持產(chǎn)品的生物活性以外，還具有方便攜帶、使用便利等優(yōu)點。

2 凍干片劑制備工序探討

2.1 凍干片劑特性分析

因凍干片劑自身的特性，在干燥過程中，由液態(tài)冷凍成固態(tài)，再由固態(tài)升華，形成疏松多孔狀的片狀物，其最終的產(chǎn)品幾何外觀和裝載時的容器外形基本保持一致。根據(jù)這一特性，可以得出凍干片劑的最終幾何形態(tài)由液態(tài)物料灌裝后的容器外形所決定，即對應(yīng)的泡罩版型決定。

泡罩內(nèi)的液態(tài)物料需要由人工或機械設(shè)備自動轉(zhuǎn)運到凍干機板層上，進行凍干。在轉(zhuǎn)運過程中，液態(tài)物料存在潑灑的風(fēng)險，需要進行快速冷凍，將液態(tài)物料迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，進行定型處理。

凍干后的物料，應(yīng)立即進行表面覆膜密封，及沖裁成獨立版型的包裝，成為完整、密封的多粒裝或單粒裝成品。

2.2 凍干片劑制備工序探討

結(jié)合上文列舉的凍干片劑三條特性，得出凍干片劑的制備工藝如下：

（1）料液配制；

（2）包材依據(jù)版型尺寸成型；

（3）料液利用高精度灌裝機進行灌裝；

（4）通過速凍機，快速將料液定型，如圖5所示；

圖5 包材成型、料液灌裝、速凍定型Fig.5 Forming & filling & freezing

（5）真空冷凍干燥；

（6）凍干機裝料、卸料；

（7）泡罩表面覆膜密封；

（8）沖裁出成品，如圖6所示；

圖6 泡罩密封、沖裁Fig.6 Sealing & dividing

（9）成品包裝。

3 凍干片劑生產(chǎn)線設(shè)計探討

根據(jù)上文分析的制備工序，可將凍干片劑生產(chǎn)線分為上游設(shè)備、核心設(shè)備及下游設(shè)備，其中核心設(shè)備負(fù)責(zé)完成凍干片劑從包材到成品的制作。生產(chǎn)線如圖7所示。

圖7 凍干片劑生產(chǎn)線Fig.7 LYO-ODT System

3.1 配液系統(tǒng)設(shè)計

凍干片劑配液系統(tǒng)作為整線的前道工序，主要負(fù)責(zé)完成制備工序1的相關(guān)工作，配液質(zhì)量的優(yōu)劣將直接影響最終成品的質(zhì)量。在設(shè)計時應(yīng)從以下幾點考 慮：

（1）攪拌效果：將主藥、賦形劑和其他輔料與溶劑進行充分混合，著重考慮攪拌的形式和位置。

（2）裝量控制：配液系統(tǒng)的裝量根據(jù)批次產(chǎn)量反向推算。

（3）輔助功能設(shè)計：如在位清洗CIP、在線滅菌SIP、料液量監(jiān)測、料液輸送、溫度控制等。

3.2 成型灌裝速凍機設(shè)計

成型灌裝速凍機主要負(fù)責(zé)完成制備工序2、3、4的相關(guān)工作，它將直接決定最終凍干片劑成品的外形、劑量等。在設(shè)計時應(yīng)從以下幾點考慮：

（1）泡罩及版型設(shè)計：依據(jù)料液固含量及最終凍干片劑成品片重要求，進而推算單位泡罩內(nèi)需求的灌裝量，并據(jù)此設(shè)計泡罩及版型；同時，還需考慮不同包材自身的性能特點，對泡罩及版型的設(shè)計也是一個重要的限制性條件。

（2）排版設(shè)計：根據(jù)版型進行包材排版設(shè)計，設(shè)計過程中還需考慮轉(zhuǎn)運的便利性。

（3）灌裝系統(tǒng)設(shè)計：根據(jù)上文確定的灌裝量，選擇灌裝設(shè)備。在精度方面，要考慮最終凍干片劑成品的片重滿足相關(guān)法規(guī)及企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。在此，并考慮配液均一性對最終成品片重產(chǎn)生的影響，灌裝系統(tǒng)的精度需要優(yōu)于片重的精度要求。

（4）速凍機設(shè)計：速凍機需要具備足夠冷量，使得灌裝后的料液可以迅速凍結(jié)成固態(tài)，在滿足冷量要求的條件下，制冷系統(tǒng)可以有多種選擇形式。

（5）整機設(shè)計：將上述所有功能整合在一起，作為一臺設(shè)備進行組合設(shè)計，需要考慮前后的速度匹配、關(guān)聯(lián)互鎖、報警聯(lián)動、尺寸及空間協(xié)調(diào)一致。

3.3 凍干機及凍干工藝設(shè)計

凍干片劑系統(tǒng)中的凍干機主要負(fù)責(zé)完成制備工序5的相關(guān)工作，在設(shè)備及工藝設(shè)計時主要從以下幾點考慮：

（1）板層面積設(shè)計：根據(jù)上文設(shè)計的泡罩版型及預(yù)期的產(chǎn)能要求，可以推算出板層面積，將總板層面積拆分為多塊板層疊加實現(xiàn)。

（2）真空及制冷系統(tǒng)設(shè)計：根據(jù)批次裝載量，計算料液量，進而進行真空系統(tǒng)及制冷系統(tǒng)的設(shè)計。

（3）凍干工藝設(shè)計：根據(jù)產(chǎn)品的共晶點及已有的相關(guān)工藝參數(shù)或曲線，摸索適合于凍干片劑的凍干工藝。常規(guī)情況下，凍干片劑的凍干周期相比于同品種的西林瓶凍干周期，大大縮短，合適的凍干工藝將對生產(chǎn)線的運行成本產(chǎn)生直接的影響。

3.4 凍干機裝卸料裝置設(shè)計

凍干片劑系統(tǒng)中的裝卸料裝置主要負(fù)責(zé)完成制備工序6的相關(guān)工作，在設(shè)計時應(yīng)從以下幾點考慮：

（1）裝卸載方式設(shè)計：根據(jù)批次產(chǎn)量及法規(guī)要求，選擇人工或全自動裝卸料裝置。

（2）人工裝卸載方式設(shè)計：考慮防止泡罩傾倒及裝卸載便利性。

（3）全自動裝卸載方式設(shè)計：考慮裝卸料速度匹配、防止泡罩傾倒、褶皺、損傷等風(fēng)險；應(yīng)需要具備與上下游設(shè)備完美對接及關(guān)聯(lián)互鎖等功能。

3.5 包裝機設(shè)計

凍干片劑系統(tǒng)中的包裝機主要負(fù)責(zé)完成制備工序7、8的相關(guān)工作，在設(shè)計時應(yīng)從以下幾點考慮：

（1）覆膜密封設(shè)計：根據(jù)包材類型及包材廠家推薦的覆膜密封溫度，設(shè)計加熱裝置；同時，還需考慮不同包材自身的性能特點，頂膜與泡罩需要一一配對，即便是同一廠家、同一大類的包材，也要進行細(xì)分配對，這對覆膜密封是一個重要的限制性條件。

（2）沖裁設(shè)計：沖裁工站在設(shè)計時主要依據(jù)上文確定的泡罩及版型，同時也需考慮不同包材對沖裁力的不同需求。

（3）整機設(shè)計：將上述所有功能整合在一起，作為一臺設(shè)備進行設(shè)計，需要考慮前后的速度匹配、關(guān)聯(lián)互鎖、報警聯(lián)動、尺寸及空間協(xié)調(diào)一致。

3.6 成品包裝設(shè)備設(shè)計

凍干片劑系統(tǒng)中的成品包裝設(shè)備主要負(fù)責(zé)完成制備工序9的相關(guān)工作，在設(shè)計時應(yīng)從以下幾點考慮：

（1）裝盒機、中盒機設(shè)計：根據(jù)泡罩及版型、包材類型、說明書樣式等進行裝盒機、中盒機設(shè)計；此處需要考慮一條生產(chǎn)線多種版型及多種裝量要求的兼容設(shè)計。

（2）裝箱機設(shè)計：根據(jù)上文的裝盒或中盒尺寸，以及每箱的裝量要求，進行裝箱機設(shè)計，此處同樣要考慮多種裝盒及中盒的兼容設(shè)計。

（3）碼垛機設(shè)計：根據(jù)上文的裝箱機相關(guān)尺寸，進行碼垛機機械手的選型及相關(guān)工位的設(shè)計。

（4）成品包裝線整線設(shè)計：除上文提及的裝盒機、中盒機、裝箱機、碼垛機以外，還會涉及到檢重機、監(jiān)管碼、裹包機等相關(guān)設(shè)備。具體配備哪些成品包裝設(shè)備甚至是否配備成品包裝設(shè)備，要以生產(chǎn)車間的實際需求為主。

3.7 凍干片劑生產(chǎn)線整線設(shè)計

綜合上文的凍干片劑生產(chǎn)線相關(guān)設(shè)備，進行最終的性能整合，進行系統(tǒng)化設(shè)計，使得系統(tǒng)生產(chǎn)線具備1+1＞2的效能，實現(xiàn)生產(chǎn)線（如圖8所示）的全自動連續(xù)化生產(chǎn)，在提高產(chǎn)能的同時降低單位能耗。

圖8 凍干片劑全自動生產(chǎn)線Fig.8 Freeze-dried ODT tablet production line

（1）上下游速度匹配：盡量規(guī)避相互等待，當(dāng)某一設(shè)備出現(xiàn)產(chǎn)能不足時，需要考慮提升相應(yīng)設(shè)備的速度或增加設(shè)備數(shù)量。

（2）關(guān)聯(lián)互鎖、報警聯(lián)動：上下游設(shè)備之間需要有總控或數(shù)據(jù)傳遞功能，當(dāng)某一設(shè)備出現(xiàn)故障或報警時，上下游相關(guān)設(shè)備會自動調(diào)整運行狀態(tài)。

（3）質(zhì)量管控：生產(chǎn)線中的每個設(shè)備都是系統(tǒng)的一份子，都會對最終的產(chǎn)品質(zhì)量起到或多或少的影響。生產(chǎn)線的質(zhì)量管控策略，原則上是在當(dāng)前設(shè)備上管控住自身承擔(dān)的制備工藝，但考慮生產(chǎn)線聯(lián)動及速度產(chǎn)能的需要，可以考慮在當(dāng)前設(shè)備出現(xiàn)質(zhì)量問題時，做好標(biāo)記，在下游更方便的場合進行剔廢操作。

（4）廠房匹配：任何一條生產(chǎn)線都要根據(jù)客戶端的實際廠房，結(jié)合人員參觀通道、人流、物流通道等因素進行調(diào)整，以滿足安裝及使用要求。同時，還要考慮成本、設(shè)備工作環(huán)境條件及公用工程等相關(guān)因素。

4 結(jié)束語

本文介紹了凍干口崩片的概念及應(yīng)用，并根據(jù)產(chǎn)品特性進行分析，推演凍干片劑生產(chǎn)工序，并根據(jù)生產(chǎn)工藝詳盡描述凍干片劑生產(chǎn)線上下游相關(guān)設(shè)備在開發(fā)過程及各環(huán)節(jié)中的相關(guān)風(fēng)險點及設(shè)計要求，供業(yè)內(nèi)設(shè)計人員參考。