胡雅楠 范秋陽 喬波 陳靜 韓妮萍

【摘要】纖維化疾病可發(fā)生在身體多個(gè)實(shí)質(zhì)性臟器，呈進(jìn)行性發(fā)展且不可逆，其特征是組織結(jié)構(gòu)的破壞和細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積。目前臨床治療纖維化疾病并無確切有效的療法，而中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢日益突出，對于緩解疾病的病變效果明顯。本文從三七及其有效成分抗肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望為三七的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行總結(jié)，為臨床合理用藥提供研究基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】三七；三七總皂苷；肺纖維化；肝纖維化；腎纖維化

[中圖分類號(hào)]R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2021）07-0182-02

三七總皂苷（Panax notoginseng saponins， PNS）是三七主要有效藥理成分，主要包括三七皂苷R1，人參皂苷Rg1等[1]。目前研究證實(shí)，PNS具有顯著的抗炎、抗腦缺血、抗纖維化等作用[2]，纖維化可發(fā)生于多種器官，主要病理改變?yōu)檠装Y等致病因素導(dǎo)致實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生病變、壞死，纖維結(jié)締組織增多，細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積。輕者稱為纖維化，重者引起組織結(jié)構(gòu)破壞而發(fā)生器官硬化。近年來研究表明，PNS緩解臟器纖維化的作用日漸受到關(guān)注，為此本文對三七及其有效成分在纖維化疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程的藥理作用進(jìn)行相關(guān)綜述。

傳統(tǒng)中醫(yī)沒有與肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化相對應(yīng)的病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)歸納成為“肺萎”“癥瘕”“絡(luò)病”等范疇。隨著對各器官纖維化的深入研究，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為其屬于中醫(yī)“微型癥瘕”[3]?；静C(jī)在于虛、熱、痰、瘀阻脈絡(luò)。氣虛久則推動(dòng)血行無力，血不行日久則為瘀。治則以益氣，活血，祛瘀為主。三七為五加科人參屬植物，根入藥，作為云南特色藥材，具有去瘀生新、消腫定痛，行血不傷新，止血不留瘀的特點(diǎn)。學(xué)者通過亞急性毒性試驗(yàn)[4]及急性毒性實(shí)驗(yàn)[5]，證實(shí)三七無毒。這為三七的安全使用提供了合理參考。

1 三七及其有效成分防治肺纖維化

肺纖維化（pulmonary fibrosis， PF）是以炎癥細(xì)胞浸潤，肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)損傷，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的過度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）活化、增生和沉積為特征的疾病，肺組織結(jié)構(gòu)破壞，呼吸功能進(jìn)行性障礙[6]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β， TGF-β1）是最有效的致纖維化因子[7]， 可活化成纖維細(xì)胞并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，參與細(xì)胞外基質(zhì)沉積[8]。TGF-β1/Smad是調(diào)控肺成纖維細(xì)胞分化的主要信號(hào)通路[9]，可誘導(dǎo)肺纖維化大鼠的肺泡上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞遷移。α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）為肌成纖維的標(biāo)志物，通過肌成纖維細(xì)胞的不可逆收縮調(diào)節(jié)膠原蛋白的空間結(jié)構(gòu)使得ECM結(jié)構(gòu)堅(jiān)固，加速纖維化進(jìn)程[10]。

人參皂苷Rg1[11]可抑制人胚肺成纖維細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞為外膠原分泌，達(dá)到抗纖維化作用。PNS[12]能抑制α-SMA和膠原蛋白合成，減少肺成纖維細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)化而發(fā)揮治療作用。李晨曦[13]證明益肺散結(jié)方部分組分莪術(shù)醇、姜黃素、三七總皂苷下調(diào)TGF-β1、α-SMA的表達(dá)，降低了細(xì)胞外基質(zhì)以及膠原纖維沉積，緩解小鼠肺纖維化。

2 三七及其有效成分防治肝纖維化

肝纖維化（Hepatic fibrosis， HF）是多種致病因素導(dǎo)致肝損傷，產(chǎn)生一系列炎性細(xì)胞因子，可刺激肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells， HSC）成為肌肝臟成纖維細(xì)胞，以及ECM的失衡沉積、肝組織異常增生的病理過程。激活狀態(tài)下的HSCs可釋放ECM、MMPs、TIMPs等炎癥因子[14]，并表達(dá)α-SMA。ECM的平衡依賴基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）及金屬基質(zhì)蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of MMPs， TIMPs）之間的動(dòng)態(tài)平衡。MMPs可以水解膠原蛋白和基質(zhì)蛋白從而減少ECM的沉積，而TIMPs作為MMPs特異性抑制劑可以抑制MMPs的活性增加ECM的合成與沉積[15]。肝病病理狀態(tài)下大量表達(dá)的TGF-β1，可促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的形成及HSC的增殖，并導(dǎo)致MMPs/TIMPs失衡[16]。

人參皂苷Rg1[17-18]]可提高肝纖維化大鼠肝組織抗氧化酶表達(dá)，降低丙二醇水平；可減少α-SMA的表達(dá)，降低TGF-β1、MMP-2、TIMP-1等分泌，通過抑制膠原的分泌與沉積達(dá)到抗肝纖維化作用。在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)[19]中證實(shí)，PNS可降低透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、丙二醇的含量、升高超氧化物歧化酶的含量，減緩大鼠肝纖維化進(jìn)程。PNS[20]可抑制HSC細(xì)胞的活化及減少膠原纖維的產(chǎn)生，改善肝纖維化病理分級。PNS[21]可降低肝纖維化大鼠中膠原蛋白含量以及通過下調(diào)JAK2/STAT3信號(hào)通路緩解肝纖維化病變。

3 三七及其有效成分防治腎纖維化

腎纖維化（Renal Fibrosis， RF）主要病理環(huán)節(jié)炎癥因子的過度分泌，炎癥細(xì)胞的浸潤以及腎固有細(xì)胞的損傷、增殖及凋亡的異常，最終ECM過度沉積、腎小球硬化、腎小管周圍毛細(xì)血管壞死堵塞、間質(zhì)纖維化[22]，腎組織結(jié)構(gòu)在受到感染、炎癥、血液循環(huán)障礙以及免疫反應(yīng)等多種致病因素刺激下，成纖維細(xì)胞、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等形成并促進(jìn)ECM合成。TGF-β以及TGF-β/Smad信號(hào)通路是腎纖維化病理過程中最重要的分子途徑。

人參皂苷Rg1[23]可通過上調(diào)腎間質(zhì)肝細(xì)胞生長因子表達(dá)，抑制TGF-β1表達(dá)來延緩腎間質(zhì)纖維。三七注射液[24]干預(yù)后的腎間質(zhì)纖維化大鼠可糾正質(zhì)代謝紊亂，改善貧血，減輕腎損傷；對腎的保護(hù)作用可能與抑制TGF-β1/P38MAPK信號(hào)通路活化有關(guān)。PNS[25]通過下調(diào)TGF-1、Gremlin等的表達(dá)，抑制腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及腎間質(zhì)纖維化。鄧小芳[26]發(fā)現(xiàn)黃芪三七合劑可以改善慢性腎臟疾病大鼠的腎功能指標(biāo)，減輕腎臟病理損害，膠原沉積面積，可通過抑制P38MAPK信號(hào)通路延緩腎纖維化進(jìn)展。

4 結(jié)語及展望

通過閱讀近幾年的文獻(xiàn)，本文對三七及其有效成分抗多個(gè)臟器的纖維化作用機(jī)制進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)肺、肝及腎纖維化的病理過程與以下幾個(gè)機(jī)制有關(guān)：①通過減少炎癥因子如白介素類、生長因子類的釋放及細(xì)胞分子間的相互激活，減少成纖維化細(xì)胞活化，②通過抑制TGF-β/ smad信號(hào)通路，下調(diào)TGF-β1、smad、α-SMA蛋白表達(dá)，從而減少膠原蛋白的產(chǎn)生緩解纖維化進(jìn)程，③通過調(diào)控MMP/TIMP兩者的平衡表達(dá)可有效調(diào)節(jié)[27]細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解。相對于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的深入，臨床實(shí)驗(yàn)略淺顯，本文總結(jié)PNS實(shí)驗(yàn)研究，希望為學(xué)者提供研究思路，為臨床合理用藥提供研究基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] Li BQ， Chen J， Wu T X， et al. Fast determination of four active compounds in＼r， Sanqi Panax Notoginseng Injection＼r， samples by high-performance liquid chromatography with a chemometric method[J]. Journal of Separation Science， 2015， 38（9）： 1449-1457.

[2] Zhao Y N， Sun X H， Yu X L， et al. Saponins from Panax notoginseng Ieaves improve the symptoms of aplastic anemia and aberrant immunity in mice[J]. Biomed Pharmacother， 2018， 102： 959-965.

[3] 許勝杰， 潘志. 微型癥瘕與器官纖維化[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 24（9）： 1209-1211.

[4] 唐嬌， 趙敏， 等. 三七的經(jīng)口急性毒性及亞慢性毒性研究[J]. 華南預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2015， 41（6）： 521-52. 0521.

[5] 唐嬌， 趙敏， 等. 三七的急性毒性及致突變性實(shí)驗(yàn)研究[J]. 癌變·畸變·突變. 2016， 28（1）： 66-68， 72.

[6] Ryu CG， Jung EJ， Kim G， et al. Oxaliplatin-induced Pulmonary Fibrosis： Two Case Reports[J]. J Korean Soc Coloproctol， 2011， 27（5）： 266-269.

[7] Kang H. Role of microRNAs in TGF-βsignaling pathwaymediated pulmonary fibrosis[J]. Int J Mol Sci， 2017， 18（12）： 2527.

[8] Byrne AJ， Maher TM， Lloyd CM. Pulmonary Macrophages： A New Therapeutic Pathway in Fibrosing Lung Disease？[J]. Trends Mol Med， 2016， 22（4）： 303-316.

[9] Chen F， Wang P L， Fan X S， et al. Effect of Renshen Pingfei Decoction， a traditional Chinese prescription， on IPF induced by Bleomycin in Rats and Regulation of TGF-β1/Smad 3[J]. J Ethnopharmacol， 2016， 186： 289-297.

[10] Roach KM， Sutcliffe A， Matthews L， et al. A model of human lung fibrogenesis for the assessment of anti-fibrotic strategies in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Scientific Reports， 2018， 8（1）： 34.

[11] 管夢月. 人參皂苷Rg1基于PI3k/Akt通路對人胚肺成纖維細(xì)胞MRC-5作用機(jī)制及相關(guān)臨床研究[D]. 山東中醫(yī)藥大學(xué)， 2018.

[12] 孫曉芳， 楊會(huì)慈， 段斐， 等. 三七總皂苷對肺纖維化小鼠肺組織蛋白酶K表達(dá)的影響[J]. 時(shí)珍國醫(yī)國藥， 2014， 25（1）： 53-55.

[13] 李晨曦. 益肺散結(jié)方部分組分激活自噬干預(yù)小鼠肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研[D]. 云南中醫(yī)藥大學(xué)， 2019.

[14] Murata S， Maruyama T， Nowatari T， et al. Signal transduction of platelet-induced liver regeneration and decrease of liver fibrosis[J]. Int J Mol Sci， 2014， 15（4）： 5412-5425. .

[15] Chu X， Wang H， Jiang YM， et al. Ameliorative effects of tannic acid on carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in vivo and in vitro[J]. J Pharmacol Sci， 2016， 130（1）： 15-23.

[16] MENG X M， NIKOLIC-PATERSON D J， LAN H Y. TGF-β： the master regulator of fibrosis[J]. Nature Reviews Nephrology， 2016， 12（6）： 325.

[17] Li JP， Gao Y， Chu SF， et al. Nrf2 pathway activation contributes to anti-fibrosis effects of ginsenoside Rg1 in a rat model of alcoholand CCl4-induced hepatic fibrosis[J]. Acta Pharmacol Sin， 2014， 35（8）： 1031-1044.

[18] Lo YT， Tsai YH， Wu SJ， et al. Ginsenoside Rb1 inhibits cell activation and liver fibrosis in rat hepatic stellate cells[J]. J Med Food， 2011， 14（10）： 1135-1143.

[19] 姜輝， 高家榮， 張家富， 等. 三七總皂苷對肝纖維化大鼠的保護(hù)作用及機(jī)制[J]. 中藥藥理與臨床， 2013， 29（3）： 71-74.

[20] 張永生， 徐珊， 趙育芳， 等. 三七總苷對肝纖維化模型大鼠的干預(yù)作用[J]. 中醫(yī)雜志， 2011， 52（19）： 1671-1675.

[21] Jiang Hui， Gao Jiarong， Wang Yongzhong， et al. Panax notoginseng saponins ameliorates experimental hepatic fibrosis and hepatic stellate cell proliferation by inhibiting the Jak2/Stat3 pathways[J]. 中醫(yī)雜志（英文版）， 2016， 36（2）： 217-224.

[22] Ke B， Zhang A， Wu X， et al. The role of krüppel-like factor-4 in renal fibrosis[J]. Front Physiol， 2015， 6（1）： 327-345.

[23] 吳勝斌， 王應(yīng)燈. 人參皂苷Rg1對腎間質(zhì)纖維化大鼠腎組織肝細(xì)胞生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子-β1的影響[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志， 2019， 33（5）： 422-425.

[24] 胡溪， 吳金玉， 李昆英， 等. 三七注射液對慢性腎衰竭大鼠腎間質(zhì)纖維化的防治作用研究[J]. 廣西中醫(yī)藥， 2014， 37（05）： 74-77.

[25] 高文波， 魏軍軍， 翁國斌， 等. 三七總皂苷對大鼠腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程的影響[J]. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)， 2013， 25（06）： 606-608， 612.

[26] 鄧小芳. 黃芪三七合劑通過影響p38MAPK的表達(dá)改善CKD大鼠腎臟纖維化[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2016， 13（11）： 1494-1496.

[27] 涂洪波， 白莉. 吸煙對肺血管重構(gòu)的作用機(jī)制[J]. 中華肺部疾病雜志（電子版）， 2015， 8（1）： 89-91.

基金項(xiàng)目：云南省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目-中醫(yī)聯(lián)合重點(diǎn)項(xiàng)目[編號(hào)：2018FF001（-001）]；云南省教育廳科學(xué)研究基金研究生項(xiàng)目（編號(hào)：2019Y0315）

作者簡介：胡雅楠（1994-），女，山東菏澤人，在讀研究生，研究方向：中醫(yī)藥調(diào)節(jié)微生態(tài)免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：huyanan1995@126.com

*通信作者：韓妮萍（1979-），女，副教授，云南昆明人，碩士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥調(diào)節(jié)微生態(tài)免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：nini577@126.com