陶麗源，劉建平，馬輝

北京京煤集團總醫(yī)院，北京 102300

近年來，臨床治療面臨的細(xì)菌耐藥形勢越來越嚴(yán)峻，尤其是產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（klebsiella pneumoniae carbapenemases，KPC）的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP），已成為影響公共衛(wèi)生和臨床療效的一個重要問題［1-2］。該類細(xì)菌不僅能水解碳青霉烯類抗生素，而且對其他多種抗生素也表現(xiàn)出耐藥性。因此，可選擇的治療藥物范圍有限，且病菌播散性強，給臨床感染治療帶來巨大挑戰(zhàn)。如在治療時并發(fā)血流感染，將嚴(yán)重威脅患者的生命，預(yù)后效果很差。本研究回顧性分析9 例CRKP 血流感染的抗感染方案，為臨床選擇治療CRKP 的抗感染方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

北京京煤集團總醫(yī)院2019 年1 月至2020 年12月CRKP 血流感染患者的臨床資料，共9 例病例。病例入組標(biāo)準(zhǔn)。至少1 次血培養(yǎng)CRKP 陽性，且達(dá)到血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，體溫>38 ℃或<36 ℃，可伴有寒戰(zhàn)，并合并下列情況之一：（1）入侵門戶或者遷移病灶；（2）有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；（3）有皮疹或出血點、肝脾腫大、血液中性粒細(xì)胞增多伴有核左移，且無其他原因可解釋；（4）收縮壓<90 mm Hg 或較原收縮壓下降40 mm Hg。如血培養(yǎng)分離出多種病原微生物則排除。

1.2 方法

收集患者臨床資料，主要包括以下方面：患者人口學(xué)特征（性別和年齡）、發(fā)生血流感染時所住科室（ICU、非ICU）、血流感染來源、臨床表現(xiàn)（有無感染性休克、細(xì)菌耐藥性及藥敏分析、抗菌藥物治療方案及抗感染效果）等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

9 例患者均為CRKP 血流感染?；颊咧心行? 例，女性3例；年齡范圍59～85歲；科室分布中ICU有4例，非ICU 科室5 例；感染來源：泌尿系4 例，肺部3 例，中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)2 例；合并膿毒性休克者有4 例。

2.2 藥敏結(jié)果

重點統(tǒng)計了9 例CRKP 菌株對替加環(huán)素、米諾環(huán)素和阿米卡星的敏感率。有6 例對替加環(huán)素敏感，4 例最低抑菌濃度（MIC）為2 μg/mL，2 例MIC 為1 μg/mL,其余3 例未報結(jié)果。4 例阿米卡星敏感，2例對米諾環(huán)素敏感。詳見表1。

表1 患者一般資料和藥物敏感結(jié)果

2.3 抗感染治療方案及轉(zhuǎn)歸

將發(fā)生血流感染后的經(jīng)驗用藥方案和根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整方案進(jìn)行總結(jié)分析，對根據(jù)病原學(xué)調(diào)整的方案進(jìn)行了抗感染方案評價。其中1 號和8 號患者于發(fā)生血流感染后第三天死亡，3 號患者經(jīng)抗感染治療14 d 后體溫及感染指標(biāo)均正常出院，但7 d后病情復(fù)發(fā)，血培養(yǎng)結(jié)果再次為CRKP，其余6 例經(jīng)抗感染治療均治愈出院。

將發(fā)生血流感染后根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整的抗感染治療≥72 h 的方案進(jìn)行總結(jié)。7 例患者根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整了給藥方案，其中2 例根據(jù)抗感染效果調(diào)整了1 次抗感染方案。治療方案有5 例以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，其中3 例聯(lián)合美羅培南，1 例聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦，1 例替加環(huán)素單用，臨床成功率100%。1 例是深靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染，拔除深靜脈導(dǎo)管并應(yīng)用米諾環(huán)素抗感染，第二天臨床表現(xiàn)和感染指標(biāo)恢復(fù)正常，考慮和米諾環(huán)素關(guān)系不大。1例應(yīng)用美羅培南聯(lián)合磷霉素（4 g，4 次/d）抗感染結(jié)果為治愈。見表2。

表2 抗感染方案及轉(zhuǎn)歸

3 結(jié)論與討論

3.1 結(jié)論

經(jīng)初步分析，針對CRKP 感染，推薦聯(lián)合治療，替加環(huán)素可作為治療CRKP 感染的基礎(chǔ)用藥，根據(jù)藥物敏感結(jié)果聯(lián)合美羅培南或磷霉素等抗感染，同時根據(jù)抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）原理，應(yīng)足劑量、足療程，避免耐藥及復(fù)發(fā)。

3.2 討論

CRKP 已成為世界范圍內(nèi)的一大公共衛(wèi)生問題，常見的耐藥機制是產(chǎn)KPC 酶能水解碳青霉烯類及其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。此外幾乎所有的CRKP都對重要的抗菌藥物表現(xiàn)出耐藥性，如氨基糖苷類和氟喹諾酮類。由于CRKP 的廣泛耐藥性可選擇的治療藥物有限。

治療方面，國內(nèi)外沒有大樣本的隨機對照臨床試驗來為制定CRKP 感染治療指南提供有力的數(shù)據(jù)支持，有些學(xué)者已提出了幾種治療CRKP 感染的策略，最受支持的策略之一是聯(lián)合抗生素方案，以提高殺菌活性，抑制耐藥性的出現(xiàn)，并克服個別藥物的藥代動力學(xué)弱點。有幾項研究報道，接受聯(lián)合治療的患者的死亡率（0～40%）低于接受單一治療的患者（40%～80%）［3-5］。最近，聯(lián)合治療的積極影響已經(jīng)被證明是顯著的，主要是在高死亡風(fēng)險的患者。但是，哪種聯(lián)合方案療效更好的問題，仍然沒有解決。

由我國22 位臨床、臨床微生物學(xué)與臨床藥理學(xué)多學(xué)科專家共同編寫了廣泛耐藥革蘭陰性桿菌（extensively drug-resistant Gram-negative bacilli，XDR-GNB）感染抗菌治療專家共識，該專家共識中針對廣泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染，推薦的聯(lián)合方案主要是以替加環(huán)素或多粘菌素為基礎(chǔ)的2 種藥物聯(lián)合，以及替加環(huán)素、多粘菌素、碳青霉烯的3 種抗菌藥物聯(lián)合方案［6］。

本研究9 例患者，治愈7 例，有5 例是以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的用藥方案，1 例單用，3 例聯(lián)合美羅培南，1 例聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦。應(yīng)用替加環(huán)素的劑量均為標(biāo)準(zhǔn)劑量（維持劑量50 mg，2 次/d），5 例患者均治愈出院。提示替加環(huán)素可作為治療CRKP感染的選擇用藥之一，且可作為基礎(chǔ)用藥，這與XDR-GNB 治療專家共識的推薦是一致的。但有研究發(fā)現(xiàn)含替加環(huán)素的治療方案最終死亡率高于不含替加環(huán)素的治療方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明替加環(huán)素治療可增加CRKP 血流感染患者的死亡風(fēng)險［7-8］。這一結(jié)果的可能原因是含替加環(huán)素治療方案組的死亡患者SOFA 評分和APACH2 評分高于不含替加環(huán)素治療方案組，也可能其抑菌活性及其在標(biāo)準(zhǔn)劑量（維持劑量50 mg，2 次/d）推薦時血清中的低穩(wěn)態(tài)濃度。值得注意的是，高劑量的替加環(huán)素?fù)?jù)報道可獲得較好的療效，且無明顯不良反應(yīng)［9］。

XDR-GNB 治療專家共識未將碳青霉烯類藥物作為基礎(chǔ)用藥方案，而是將其作為聯(lián)合用藥方案之一，且建議碳青霉烯類用于治療碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem resistant enterobacteriaceae，CRE）感染應(yīng)符合以下條件：（1）MIC ≤8 mg/L；（2）大劑量（如美羅培南2 g，3 次/d）給藥；（3）延長每劑靜脈滴注時間至2～3 h。但多項研究顯示，含碳青霉烯類的聯(lián)合方案對于低水平耐藥的菌株引起的感染，可以降低死亡率［3-4］。在一項意大利多中心研究中［4］，包括661 名CRKP 感染患者，碳青霉烯類藥物的保護作用基本上被證實適用于具有MIC ≤8 mg/L 的菌株（該菌株約占該人群分離菌的30%）。但Maddalena Giannella 為了進(jìn)一步分析該研究中使用高劑量碳青霉烯（日劑量6 g,延長輸液時間至3 h）藥物的聯(lián)合方案，對于高水平耐藥的CRKP 血流感染的死亡率影響，將其中所有采用聯(lián)合治療的患者，對其14 d 死亡率進(jìn)行多變量Cox 回歸分析。其中抗生素聯(lián)合治療的患者595 例，77%的分離株顯示碳青霉烯類MIC ≥16 mg/L，428 例（71.9%）接受了高劑量碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。結(jié)果顯示高劑量碳青霉烯是保護因素，調(diào)整傾向性評分，使用高劑量碳青霉烯具有更大的保護作用［10］。作者解釋有一篇研究顯示，美羅培南的大劑量/長時間輸注方案在美羅培南MIC 高達(dá)32～64 mg/L 的CRKP 引起的血流感染患者中可以達(dá)到PK/PD 目標(biāo)，但對于更高的值則不能達(dá)到［11-12］。

本研究中有3例患者是美羅培南聯(lián)合替加環(huán)素，CRKP 對美羅培南的MIC ≥16 mg/L，美羅培南3例應(yīng)用的劑量為1 g，3 次/d，且延長輸液至2 h，3例患者均治愈。另外有1 例美羅培南聯(lián)合磷霉素，美羅培南的劑量為1 g/次，4 次/d，延長輸液時間至2 h，該患者治療14 d，體溫及相應(yīng)感染指標(biāo)均恢復(fù)正常。這4 例病例結(jié)合上述文獻(xiàn)研究，提示美羅培南可作為治療CRKP 的有效聯(lián)合用藥之一，對于將美羅培南作為基礎(chǔ)用藥，需要更多的臨床研究。

本研究中有2 例患者將磷霉素作為聯(lián)合用藥，該患者聯(lián)合應(yīng)用磷霉素屬于經(jīng)驗用藥，1 例聯(lián)合美羅培南，抗感染治療14 d，體溫及相應(yīng)感染指標(biāo)均恢復(fù)正常，但出院7 d 后再次發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果仍為CRKP。1 例聯(lián)合替加環(huán)素，聯(lián)合應(yīng)用3 d后體溫降至正常，降鈣素原（procalcitonin，PCT）40.07 ng/mL 降至19.76 ng/mL，但血常規(guī)白細(xì)胞（white blood cell，WBC）下降后又再次升高。磷霉素作為“老藥”，對CRE 體外的敏感率比較高，如西班牙國家CRE 對磷霉素體外敏感率為 95%，對產(chǎn)金屬酶者敏感率為83%［13］。國內(nèi)CRE 菌株對磷霉素的敏感率為40%［14］。有報道在48 例碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌或 XDR 銅綠假單胞菌的ICU 感染患者中，靜脈用磷霉素與黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合治療的臨床有效率為54.2%，細(xì)菌清除率為56.3%，磷霉素單用可在療程中出現(xiàn)耐藥，通常與多黏菌素類、替加環(huán)素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等聯(lián)合治療 XDR-GNB 感染［15］。且推薦的劑量為8 g/次，3 次/d 或6 g/次，4 次/d。該2 例磷霉素應(yīng)用的劑量為4 g/次，4 次/d 且美羅培南也為常規(guī)劑量，故考慮該患者病情反復(fù)，病原菌未根除，除了和病人抵抗力有關(guān)外，可能和抗菌藥物的劑量不足，導(dǎo)致應(yīng)用過程中出現(xiàn)耐藥有關(guān)。

XDR 陰性桿菌治療專家共識中推薦的其他可選擇用于治療CRKP 的藥物還有氨基糖苷類、多粘菌素。因本文中9 例患者未應(yīng)用該藥，針對聯(lián)用方案效果評價還要進(jìn)一步研究。