魏茂碧 張治琴 馬洲 吳小燕

膿毒癥是ICU中最常見(jiàn)的急危重癥，膿毒癥相關(guān)急性腎損傷(SA-AKI)是急性腎損傷在臨床中最常見(jiàn)的類型，約占所有急性腎損傷(AKI)患者的一半[1]，同時(shí)，AKI也是膿毒癥常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是其院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。目前臨床上AKI的診斷仍基于血清肌酐(SCr)及尿量的動(dòng)態(tài)改變，但其具有明顯的不穩(wěn)定性和滯后性，常導(dǎo)致AKI的診斷及干預(yù)延遲。血清胱抑素C(sCysC)近些年被認(rèn)為是一種良好的反映腎臟濾過(guò)功能的內(nèi)源性血清標(biāo)志物，在不同類型AKI患者[3]中均顯示出較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。盡管大量研究表明，AKI發(fā)生時(shí)sCysC水平升高，但其單獨(dú)對(duì)AKI預(yù)測(cè)的敏感度及特異度仍效果欠佳，目前的研究?jī)A向于多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合以進(jìn)一步提高其預(yù)測(cè)的效能。本研究通過(guò)sCysC聯(lián)合急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ評(píng)分)，探討其對(duì)SA-AKI的早期預(yù)測(cè)價(jià)值，進(jìn)一步為臨床上AKI的早期預(yù)警和干預(yù)提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：納入2014年1月1日～2020年8月31日我院ICU收治的膿毒癥患者518例，根據(jù)是否有AKI將其分為AKI組(299例)和非AKI組(219例)。膿毒癥的診斷參照2016年《第三版膿毒癥與膿毒癥休克國(guó)際共識(shí)》[4]。AKI的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)參考2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)[5]中關(guān)于AKI的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)，AKI 1期定義為輕癥AKI，AKI 2/3期定義為重癥AKI。再根據(jù)AKI輕重將299例AKI組患者分為輕癥AKI組(108例)和重癥AKI組(191例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)住院時(shí)間<48 h；(3)妊娠期或哺乳期；(4)有慢性腎功能不全、腎移植或獨(dú)腎病史；(5)存在明顯非感染因素所致AKI，如腎后梗阻性、藥物腎毒性、多次接受造影劑檢查；(6)并發(fā)惡性腫瘤、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、激素或器官移植；(7)入院前已進(jìn)展為AKI；(8)長(zhǎng)期服用影響甲狀腺功能的藥物。再根據(jù)是否行血液凈化治療將AKI組患者分為血液凈化治療組(74例)和非血液凈化治療組(225例)；根據(jù)是否發(fā)生院內(nèi)死亡將AKI組患者分為院內(nèi)死亡組(110例)和非院內(nèi)死亡組(189例)。

2.方法

(1)一般資料收集：收集患者的性別、年齡、合并慢性疾病史及主要感染來(lái)源。

(2)臨床資料收集:收集患者入院首次檢查結(jié)果，包括血培養(yǎng)結(jié)果、平均動(dòng)脈壓(MAP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、降鈣素原、ALT、AST、血清白蛋白(Alb)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清尿酸(UA)、血二氧化碳(CO2)、血清胱抑素(sCysC)、血鉀、血鈣、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。記錄SCr基線值。采用慢性腎臟病流行病合作研究組(CKD-EPI)[6]計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。根據(jù)ICU首個(gè)24 h最差生理學(xué)指標(biāo)進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分以評(píng)估患者入ICU時(shí)的病情嚴(yán)重程度。記錄不良事件及臨床轉(zhuǎn)歸，包括發(fā)生AKI、膿毒癥休克、院內(nèi)死亡、使用機(jī)械通氣及血液凈化治療情況、ICU及總住院時(shí)間、ICU最高序貫器官功能衰竭評(píng)估(SOFA)評(píng)分、出院或死亡時(shí)SCr水平等。

結(jié) 果

1.患者一般情況：518例患者中男322例(62.2%)，女196例(37.8%)，年齡18～90歲。主要感染部位中，腹盆腔285例(55.0%)，呼吸道183例(35.3%)，泌尿系統(tǒng)34例(6.6%)，皮膚及軟組織9例(1.7%)，其他原因7例(1.4%)。AKI發(fā)病率為57.7%(299/518),其中AKI 1期108例(36.1%)，2期66例(22.1%)，3期125例(41.8%)。院內(nèi)死亡130例(25.1%)，242例(46.7%)發(fā)生膿毒癥休克，153例(29.5%)使用機(jī)械通氣，79例(15.3%)需要血液凈化治療。

2.AKI組和非AKI組患者一般資料和臨床資料比較：AKI組男性、合并高血壓病及糖尿病、血培養(yǎng)陽(yáng)性、膿毒癥休克、機(jī)械通氣、血液凈化、院內(nèi)死亡患者比例、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、BUN、SCr、UA、sCysC、血鉀、PT、APTT、ICU住院時(shí)間、出院或死亡時(shí)SCr水平、SOFA評(píng)分均高于非AKI組，eGFR、MAP、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、ALT、Alb、γ-GT、CO2、血鈣均低于非AKI組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 AKI組和非AKI組患者一般資料和臨床資料比較[M(P25,P75)]

3.SA-AKI的危險(xiǎn)因素分析：多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，高sCysC(P=0.001)、高APACHEⅡ評(píng)分(P<0.001)是SA-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 SA-AKI危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

4.輕癥AKI組、重癥AKI組及非AKI組患者APACHEⅡ評(píng)分與sCysC水平比較：重癥AKI組患者APACHEⅡ評(píng)分[25(19,31)分]及sCysC水平[2.27(1.54,3.25)mg/L]均明顯高于輕癥AKI組[17(12,23)分、1.65(1.27,2.08)mg/L]和非AKI組[9(6,12)分，0.94(0.74,1.19)mg/L]，輕癥AKI組患者APACHEⅡ評(píng)分及sCysC水平均明顯高于非AKI組(P<0.05)。

5.AKI組不同臨床預(yù)后患者APACHEⅡ評(píng)分與sCysC水平比較：血液凈化治療組患者APACHEⅡ評(píng)分[27(19,33)分]與sCysC水平[2.5(1.7,4.0)mg/L]均高于非血液凈化治療組[21(15,28)分、1.9(1.4,2.5)mg/L],院內(nèi)死亡組患者APACHEⅡ評(píng)分[29(23,36)分]與sCysC水平[2.3(1.5,3.0)mg/L]均高于非院內(nèi)死亡組[18(13,24)分、1.9(1.4,2.6)mg/L],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

6.sCysC、APACHEⅡ及二者聯(lián)合對(duì)SA-AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值分析：sCysC及APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)SA-AKI的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.883和0.901，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)SA-AKI的AUC為0.935，均明顯高于單一指標(biāo)，且均高于入院首次SCr對(duì)SA-AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 sCysC、APACHEⅡ及二者聯(lián)合對(duì)SA-AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

7.APACHEⅡ評(píng)分和sCysC與診斷AKI時(shí)SCr的相關(guān)性：Spearman相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評(píng)分(r=0.658)和sCysC(r=0.739)與SCr均呈正相關(guān)(P<0.001)。

討 論

盡管近年來(lái)隨著醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的進(jìn)步，膿毒癥的發(fā)病率和死亡率不斷下降，但其仍是世界上引起健康問(wèn)題的主要原因[7]。膿毒癥合并AKI將導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加病死率及出院后的不良并發(fā)癥等[8]。本研究中AKI的發(fā)病率為57.7%，與池銳彬等[9]的研究結(jié)果基本一致，院內(nèi)病死率為25.1%，AKI組為36.8%，非AKI組為9.1%,合并AKI使病死率增加了27.7%。此外，AKI組膿毒癥休克患者較多，使用機(jī)械通氣和血液凈化治療者也較多，具有更長(zhǎng)的ICU住院時(shí)間和更高的SOFA評(píng)分，出院或院內(nèi)死亡時(shí)SCr水平較高，均預(yù)示患者遠(yuǎn)期預(yù)后可能欠佳。因此，尋找早期的、可靠的預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的生物標(biāo)志物以便早期干預(yù)以延緩疾病進(jìn)一步進(jìn)展至關(guān)重要。本研究通過(guò)回顧性隊(duì)列研究分析發(fā)現(xiàn)入院sCysC水平與SA-AKI密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)其發(fā)生的良好生物標(biāo)志物，聯(lián)合APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)可進(jìn)一步提高其預(yù)測(cè)效能。

sCysC作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員，是體內(nèi)一種穩(wěn)定的低分子量蛋白質(zhì)，其電荷呈中性，可自由透過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，幾乎全部被近曲小管重吸收和代謝后排出體外[10]，由于腎臟是其唯一的排泄器官，且其濃度不受年齡、性別、飲食、炎癥狀態(tài)、機(jī)體肌肉含量等因素的影響，可作為反映eGFR更為敏感和可靠的內(nèi)源性腎臟標(biāo)志物[5,11]。M?rtensson等[12]研究表明，SA-AKI和非SA-AKI患者sCysC水平差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示膿毒癥時(shí)的全身炎癥狀態(tài)對(duì)sCysC水平?jīng)]有明顯影響。Leelahavanichkul等[13]關(guān)于膿毒癥的動(dòng)物研究表明，sCysC較SCr升高的更早、更快，能更早發(fā)現(xiàn)AKI。本研究發(fā)現(xiàn)sCysC對(duì)SA-AKI預(yù)測(cè)的AUC大于入院首次SCr，且敏感度和特異度均有不同程度提高，提示在臨床AKI出現(xiàn)之前，sCysC可能較SCr升高更早、更快，能更早期、更敏感地反映腎小球?yàn)V過(guò)功能變化情況。此外，本研究也發(fā)現(xiàn)輕癥AKI組sCysC水平高于非AKI組，重癥AKI組sCysC水平高于輕癥AKI組和非AKI組，提示sCysC的升高程度與SA-AKI的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時(shí)sCysC與診斷AKI的SCr亦具有較好的相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)sCysC可作為反映腎臟損傷的良好標(biāo)志物。

Leem等[14]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有的測(cè)量時(shí)間點(diǎn)，AKI組患者的sCysC水平均顯著高于非AKI組，入院首次sCysC與SA-AKI的發(fā)生相關(guān)，提示sCysC是預(yù)測(cè)SA-AKI發(fā)生的良好標(biāo)志物。本研究中多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高sCysC水平是SA-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，sCysC作為連續(xù)變量，其數(shù)值每增加1個(gè)單位，提示發(fā)生SA-AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加5.275倍，其預(yù)測(cè)SA-AKI的AUC為0.883，以1.375 mg/L作為診斷界值，敏感度為77.9%，特異度為88.1%。此外，本研究根據(jù)AKI組是否行血液凈化治療和死亡進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)血液凈化治療組和院內(nèi)死亡組sCysC水平均顯著升高，提示sCysC對(duì)SA-AKI短期預(yù)后也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

APACHEⅡ評(píng)分作為臨床常用的綜合性評(píng)分系統(tǒng)，其操作相對(duì)簡(jiǎn)單，可靠性較強(qiáng)，已被證明可用于評(píng)估各種危重癥患者的病情嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后。Deng等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究表明術(shù)后APACHEⅡ評(píng)分高是術(shù)后AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。唐迎迎等[16]研究表明APACHEⅡ評(píng)分高是接受腎臟替代治療AKI患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,AKI組的APACHEⅡ評(píng)分顯著高于非AKI組，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示其是SA-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與診斷AKI時(shí)的SCr具有較好的相關(guān)性。此外，APACHEⅡ評(píng)分在SA-AKI血液凈化治療組和院內(nèi)死亡組中均顯著升高。以上結(jié)果均表明APACHEⅡ評(píng)分對(duì)SA-AKI及其預(yù)后均具有較好的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

SA-AKI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的生物標(biāo)志物難以早期、全面、準(zhǔn)確地反映其病理生理變化過(guò)程，因而臨床上常聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)以提高對(duì)SA-AKI的早期預(yù)測(cè)效能。本研究將早期敏感反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的sCysC聯(lián)合臨床上應(yīng)用最為廣泛的APACHEⅡ病情評(píng)分系統(tǒng)構(gòu)建一個(gè)新的預(yù)測(cè)模型，既考慮到SA-AKI的腎臟病理生理變化過(guò)程，也顧及患者病情嚴(yán)重程度對(duì)腎臟的綜合影響，結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測(cè)效能高于單一指標(biāo)，提高了對(duì)SA-AKI的早期預(yù)測(cè)能力。綜上所述，sCysC臨床檢測(cè)方便、快速，穩(wěn)定性高，價(jià)格低廉，可作為一種理想的反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的內(nèi)源性標(biāo)志物，而APACHEⅡ評(píng)分是ICU最常用的每日評(píng)分系統(tǒng)，臨床實(shí)用性和操作性強(qiáng)，兩者聯(lián)合有助于早期發(fā)現(xiàn)SA-AKI，可在臨床實(shí)踐中給予關(guān)注。但本研究是回顧性研究，存在難以避免的混雜因素的干擾；其次，僅測(cè)量了1次sCysC，盡管與AKI及其預(yù)后顯著相關(guān)，但無(wú)法評(píng)估其他時(shí)間點(diǎn)sCysC水平與其關(guān)聯(lián)性，缺乏對(duì)sCysC的動(dòng)態(tài)觀察。