葉樹華 林 超 李翠云 熊尚全

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)指胰島素靶器官或組織對胰島素敏感性和反應(yīng)性降低，近期研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是原發(fā)性高血壓病(essential hypertension，EH)及靶器官損害的重要影響因素[1]。本研究通過測定胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-IR，HOMA-IR)與早期腎損傷標(biāo)志物、頸動脈超聲及左室質(zhì)量指數(shù)，探討高血壓靶器官損害與IR的關(guān)系，同時探討高血壓病不同中醫(yī)證型與IR及靶器官損害的相關(guān)關(guān)系，為高血壓病的中醫(yī)治療提供依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 研究對象 本研究選取2020年1月至12月于我院門診及住院治療的原發(fā)性高血壓患者150例為高血壓組，其中男性74例，女性76例，年齡45～79歲。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病患者；繼發(fā)性高血壓病患者；肺源性心臟病、心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病患者；合并肝、腎、腫瘤及其他嚴(yán)重的原發(fā)性疾病的患者。本研究選取同期50例體檢健康者為對照組，其中男性25例，女性25例，年齡45～79歲。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]，證型較單純者為首選對象，兩型并見但有一主證者為次選對象，由2名副主任以上職稱中醫(yī)醫(yī)師獨立進(jìn)行辨證分型，分為肝火亢盛、陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛4個證型。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集及實驗室檢測：①尿樣本:早晨尿液10ml按常規(guī)采集，室溫送檢，2h離心取上清液，測定尿微量白蛋白(mALB)與尿微白蛋白/尿肌酐(UACR)，儀器為西門子BN-II全自動蛋白分析儀，試劑由西門子公司提供。②血樣本:禁食8～12小時，次日清晨抽取每例受試者靜脈血，采用雅培Ci16000全自動生化分析儀測量空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、同型半胱氨酸(Hcy)，試劑為雅培公司提供。血清空腹胰島素(FINS)采用化學(xué)發(fā)光法測定，儀器使用雅培i2000化學(xué)發(fā)光儀，試劑由雅培公司提供。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用離子層析法測定，儀器使用美國伯樂公司的全自動糖化血紅蛋白分析儀。以上實驗方法均嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。用穩(wěn)態(tài)模式評估法(HOMA)[4]評價IR，HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。③體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m)2。

1.2.2 頸動脈超聲：①頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)：沿血管縱切面，可見血管后壁中外膜和內(nèi)膜之間呈“雙線征”，兩者間的垂直距離為內(nèi)中膜厚度。凍結(jié)頸總動脈近端中段及頸內(nèi)外動脈分叉處間，在兩側(cè)各取6個點計算IMT平均值。②斑塊測定:采用Crouse方法[5]進(jìn)行斑塊積分，即各個斑塊的最大厚值之和:不考慮斑塊的長度，而是將各個孤立性斑塊的最大厚度(mm)進(jìn)行相加，得到兩側(cè)頸動脈斑塊積分之和，即為斑塊總積分。

1.2.3 彩色多普勒超聲心動圖檢查：研究對象臥床休息15min以上，采用美國GE公司Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀測量左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、舒張末期室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(PWT)。根據(jù)Devereux校正公式[6]計算：左室質(zhì)量[LVM(g)]=0.8×1.04[(IVS+PWT+LVDd)3-(LVDd)3]+0.6，左室質(zhì)量指數(shù)[LVMI(g/m2)]=LVM/體表面積(BSA)，BSA(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)-0.1529。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間比較用LSD-t檢驗，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(QR)]表示,兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。相關(guān)分析采用Pearson法及Spearman法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 一般臨床資料 EH組和對照組年齡、體質(zhì)指數(shù)、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等比較差異均無顯著性(P>0.05)；EH組甘油三酯、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般情況及糖脂代謝指標(biāo)的比較

2.2 高血壓患者胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)及腎功能指標(biāo)比較 EH組與正常組Fins、HOMA-IR比較差異有顯著性(P<0.01),EH組mALB、UACR均明顯高于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組胰島素抵抗及腎功能標(biāo)志物的比較

2.3 頸動脈指標(biāo)及左室質(zhì)量指數(shù)比較 EH組IMT、Crouse積分、LVMI均明顯高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 頸動脈超聲及LVMI的比較

2.4 高血壓HOMA-IR與mALB、UACR、IMT、Crouse積分、LVMI呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(r=0.602，0.534，0.375，0.425，0.439，P<0.01)。

2.5 高血壓中醫(yī)證型與胰島素抵抗關(guān)系 高血壓各組FPG未見明顯差異(P>0.05)，痰濕壅盛組的Fins及HOMA-IR最高(P<0.05)，肝火亢盛組Fins及HOMA-IR最低(P<0.05)，陰虛陽亢及陰陽兩虛組Fins及HOMA-IR差別不顯著(P>0.05)，見表4。

表4 高血壓中醫(yī)證型與胰島素抵抗關(guān)系

2.6 高血壓中醫(yī)證型及靶器官損害關(guān)系 陰陽兩虛、痰濕壅盛、陰虛陽亢組mALB、UACR高于肝火亢盛證組(P<0.05)；陰陽兩虛、痰濕壅盛組、陰虛陽亢組IMT、Crouse積分、LVMI顯著高于肝火亢盛證組(P<0.01)，陰陽兩虛組LVMI高于陰虛陽亢及痰濕壅盛組(P<0.05)，余各組指標(biāo)未見明顯差異(P>0.05)。

表5 高血壓中醫(yī)證型與靶器官損害關(guān)系

3.討論

研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是高血壓病的獨立危險因素，與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有密切關(guān)系，并影響高血壓靶器官損害[7～10]。高血壓早期輕度腎功能受損時，血肌酐、尿素氮均可在正常范圍內(nèi)，但腎小球損傷時濾過屏障破壞，尿微量白蛋白排泄量增多，故mALB、UACR是高血壓導(dǎo)致腎小球早期損傷的敏感指標(biāo)之一。UACR較單獨mALB對早期腎損害更有診斷價值，由于影響尿白蛋白和肌酐排泄量的因素基本一致，當(dāng)腎小球濾過率相對不變時，經(jīng)腎臟排泄的白蛋白與肌酐呈比例且比值相對穩(wěn)定。頸動脈硬化早期首先表現(xiàn)為內(nèi)膜-中膜增厚，然后逐漸形成粥樣硬化斑塊。本研究通過測量IMT、斑塊Crouse積分、LVMI說明頸動脈硬化和左室肥厚程度，研究發(fā)現(xiàn)IR與mALB、UACR、IMT、斑塊Crouse積分、LVMI呈正相關(guān)，表明胰島素抵抗程度越高的高血壓患者發(fā)生靶器官損害的風(fēng)險越高。胰島素抵抗發(fā)生靶器官損害的可能機(jī)制有：①胰島素抵抗常伴高胰島素血癥，可提高交感神經(jīng)興奮性和激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，升高血壓的同時介導(dǎo)炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血管平滑肌增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)皮增厚、動脈粥樣斑塊形成，增加外周和腎血管阻力；誘導(dǎo)心肌蛋白合成，促進(jìn)心肌肥厚[11]。②胰島素可直接刺激血管平滑肌遷移及增殖，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，刺激心肌細(xì)胞生長導(dǎo)致心肌肥厚；能刺激主動脈內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌內(nèi)皮素，影響一氧化氮的合成與釋放，抑制前列環(huán)素和前列腺素E2生成，減弱血管舒張作用，引起外周血管阻力的增加，加重高血壓；可刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮[12]。③胰島素可促進(jìn)腎小管對水、鈉的重吸收，使血容量、心排血量增加，致血壓升高，損傷腎臟，促進(jìn)心肌肥厚；通過收縮出球小動脈而增加跨膜壓，使腎臟出現(xiàn)高濾過和高灌注狀態(tài)，引起腎小球硬化[13]。

高血壓屬中醫(yī)學(xué)眩暈范疇，病因多為本虛標(biāo)實，近年來偶見研究表明高血壓病中醫(yī)證型與胰島素抵抗之間存在相關(guān)關(guān)系，但具體說法不一。本研究顯示，高血壓患者中醫(yī)證型中HOMA-IR大致呈痰濕壅盛型>陰陽兩虛型、陰虛陽亢型>肝火亢盛型，提示痰濕壅盛型EH患者為IR高發(fā)人群，與許多研究成果相似，肝火亢盛患者HOMA-IR最低，與某些研究略有差異[14～16]。在中醫(yī)學(xué)角度血糖為水谷精微物質(zhì)，IR患者葡萄糖運(yùn)載到組織供機(jī)體利用的能力降低，即脾失健運(yùn)，繼而痰濁內(nèi)生，故脾失健運(yùn)可能為胰島素抵抗病機(jī)關(guān)鍵[17]。《醫(yī)宗必讀·痰飲》云：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰”。脾失健運(yùn)者可致脾陽虛，久而陽損及陰，致陰陽兩虛，陰陽兩虛及陰虛陽亢者多為久病損傷所致，可合并脾失健運(yùn)，肝火亢盛者合并脾失健運(yùn)者少，故胰島素抵抗程度較低。本研究中mALB、UACR、IMT、斑塊Crouse積分、LVMI等靶器官損害指標(biāo)大致呈陰陽兩虛>痰濕壅盛、陰虛陽亢>肝火亢盛，結(jié)合各證型的年齡分布，說明肝火亢盛型多見于早期高血壓，陰陽兩虛患者多為高血壓病后期，可作為臨床中醫(yī)辨證中客觀的參考指標(biāo)。

綜上所述，高血壓病患者IR高于非高血壓患者，IR可能是高血壓患者心血管重塑的重要影響因素，與高血壓靶器官損害相關(guān)，提示我們可以在調(diào)整血壓的同時聯(lián)合改善胰島素敏感性藥物可降低高血壓靶器官損害。痰濕壅盛型高血壓更需重點防治胰島素抵抗，HOMA-IR及靶器官損害指標(biāo)可作為中醫(yī)辨證分型的客觀量化參考指標(biāo)。