朱紫衣

(簡(jiǎn)陽市人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，四川 簡(jiǎn)陽 641400)

0 引言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。大多數(shù)HCC病例在晚期才確診，治療選擇有限，目前HCC患者的5年總生存率(OS)僅為3%~5%，嚴(yán)重危害人類生命健康[1]。早期診斷和治療HCC是提高患者生存率，改善預(yù)后的關(guān)鍵。甲胎蛋白(Alphafetoprotein，AFP)是目前臨床上首選的HCC血清學(xué)診斷指標(biāo)，但部分HCC患者血清AFP水平并不明顯增高，同時(shí)部分良性肝臟病變，如肝炎、肝硬化也可引起血清AFP水平增高，因此單純應(yīng)用AFP診斷HCC具有一定的局限性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是促進(jìn)血管形成和參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要因子，多項(xiàng)研究報(bào)道VEGF與多種腫瘤發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)[2]?；贖CC具有高血管密度的特點(diǎn)，因此本研究通過分析HCC患者外周血VEGF、AFP的表達(dá)特點(diǎn)，探討聯(lián)合檢測(cè)二者水平在原發(fā)性肝癌中的診斷價(jià)值，為HCC的防治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月1日至2019年12月30日首診于簡(jiǎn)陽市人民醫(yī)院的HCC患者為肝癌組(n=150例)，肝硬化患者為肝硬化組(n=150例)，同期的健康體檢者為對(duì)照組(n=150例)。入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)。具體入組標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料符合HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過病理活檢證實(shí)；(2)患者病歷資料完整；(3)尚未接受過相關(guān)治療的初診患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重心腦血管疾病患者；(2)2 w內(nèi)服用其他藥物影響檢測(cè)指標(biāo)者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)合并其他免疫系統(tǒng)疾病者。其中肝癌組男性95例，女性55例，平均年齡(59.23±10.88)歲；肝硬化組男性90例，女性60例，平均年齡(58.05±11.49)歲；對(duì)照組男性94例，女性56例，平均年齡(59.45±15.02)歲。三組基礎(chǔ)資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 儀器與試劑

均在患者入院后第2天早晨抽取空腹外周靜脈血3-4 mL，室溫靜置30 min，3500 r/min 離心 10 min，收集血清待檢。采用羅氏的電化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定血清 AFP，試劑由羅氏診斷產(chǎn)品有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清VEGF，試劑由上海恒生生物公司提供。檢測(cè)均由專人嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組VEGF、AFP水平比較

原發(fā)性肝癌組、肝硬化組、健康對(duì)照組血清AFP水平分別為(934.25±80.01)ng/L、(37.25±9.66)ng/L、(4.14±2.51)ng/L；三組血清VEGF水平分別為(364.97±43.62)ng/L、(201.94±14.53)ng/L、(90.53±21.74)ng/L。原發(fā)性肝癌組血清AFP、VEGF水平明顯高于肝硬化組和健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 三組血清AFP、VEGF水平情況(ng/L)

2.2 血清VEGF、AFP對(duì)HCC的診斷價(jià)值分析

經(jīng)ROC曲線分析，AFP診斷原發(fā)性肝癌的AUC為0.853(95%CI 0.874~0.932，P=0.000)、VEGF 診 斷 HCC 的 AUC為 0.627(95%CI 0.576~0.679，P=0.000)，AFP+VEGF 聯(lián)合診斷原發(fā)性肝癌的AUC為0.903(95%CI 0.894~0.974，P=0.000)。同時(shí)診斷靈敏度和特異度均高于單項(xiàng)檢測(cè)(P<0.05)，詳見表2。

表2 血清VEGF聯(lián)合AFP對(duì)HCC的診斷價(jià)值分析

3 討論

肝癌是一種高度惡性且預(yù)后差的腫瘤，是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[3]。目前世界范圍內(nèi)發(fā)生的大多數(shù)肝癌(70% ~ 90%)是肝細(xì)胞癌(HCC)。肝癌的發(fā)生因素有許多，包括酗酒、黃曲霉毒素和乙型肝炎病毒(HBV)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和丙型肝炎病毒(HCV)感染等[4]。我國(guó)肝癌年發(fā)病率為37萬(27.29/10萬)，死亡率為31萬(23.76/10萬)，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害我國(guó)群眾的生命健康[5]。肝癌患者即使經(jīng)過手術(shù)切除或肝移植，其預(yù)后仍不理想，早期診斷和治療是提高患者生存期、改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前AFP是診斷和評(píng)價(jià)HCC臨床結(jié)局最常用的生物標(biāo)志物之一，但由于AFP在胃癌、胰腺癌等其他多種腫瘤中也會(huì)表達(dá)增高[6]，肝細(xì)胞炎癥、肝硬化時(shí)血清AFP水平也會(huì)增高，因此對(duì)于AFP診斷肝癌的靈敏度和特異性仍有爭(zhēng)議。目前，有研究嘗試對(duì)AFP和其他血清標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，探討聯(lián)合檢測(cè)分析是否能提高AFP在HCC中的診斷和預(yù)后價(jià)值。郁淼等研究表明聯(lián)合檢測(cè)血清 AFP、GP73、AFU、SF 可以提高HCC的診斷靈敏度[7]；程衛(wèi)英等研究表明聯(lián)合檢測(cè)血清CEA、AFP有助于提高HCC診斷效能[8]；李洪波等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)血清 AFP-L3、PIVKA-II和CEA，可以縮短原發(fā)性肝癌的檢出時(shí)間，提高診斷準(zhǔn)確率[9]。因此聯(lián)合檢測(cè)多個(gè)指標(biāo)對(duì)于提高HCC的診斷效能是具有臨床應(yīng)用價(jià)值的。

VEGF是一種肝素結(jié)合蛋白，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，對(duì)生理和病理血管生成都至關(guān)重要。從肝損傷進(jìn)展到炎癥、肝硬化、肝癌，VEGF通過提供代謝所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，刺激血管生成，激活內(nèi)皮細(xì)胞，破壞肝臟血管構(gòu)架，在病理血管的形成過程中發(fā)揮了重要作用[10]。功能富集研究發(fā)現(xiàn)VEGF通過參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、凋亡來影響腫瘤細(xì)胞的基本狀態(tài)。臨床研究表明血清高VEGF水平與肝癌患者的分期和預(yù)后相關(guān)[11]。HCC患者術(shù)前高血清VEGF水平與較短的總生存期(OS)和無病生存期(DFS)相關(guān)。胡燕紅等研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者血清VEGF水平明顯高于良性肝病患者和健康志愿者，同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)TK1、VEGF、AFP表達(dá)水平可提高HCC診斷靈敏度[12]。本研究發(fā)現(xiàn)HCC患者血清VEGF、AFP水平明顯高于肝硬化組、健康對(duì)照組，同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)VEGF、AFP水平明顯提高了HCC的診斷靈敏度和特異度。所得結(jié)果與既往報(bào)道相吻合。

近年來，惡性腫瘤的分子標(biāo)志物為臨床診斷和治療提供了極大幫助。血清腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一類物質(zhì)，臨床常應(yīng)用腫瘤相關(guān)標(biāo)志物對(duì)多種腫瘤進(jìn)行診斷、治療、病情評(píng)估以及預(yù)后判定。腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)方法簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)，在早期篩查和診斷腫瘤方面有較好的前景[13]。本研究經(jīng)ROC曲線分析提示聯(lián)合檢測(cè)血清AFP、VEGF有助于HCC的臨床診斷。這提示對(duì)于高度懷疑肝癌的患者，聯(lián)合檢測(cè)血清AFP和VEGF是有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值的。然而單純檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物，也有一定的局限性。比如血清AFP、VEGF水平不能較為直觀的反映腫瘤的大小和腫瘤的準(zhǔn)確分期，因此還需聯(lián)合病理結(jié)果，綜合判定。

綜上所述，HCC患者血清VEGF、AFP水平呈高表達(dá)，聯(lián)合檢測(cè)血清VEGF、AFP水平對(duì)HCC的早期診斷有重要的臨床價(jià)值。