曹蛟蛟，馮龍飛

(宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院 宜春學(xué)院美容醫(yī)學(xué)院，江西 宜春 336000)

0 引言

高血壓和冠心病是常見慢性病，多發(fā)病于老年人。近年來隨著生活環(huán)境和生活方式的改變，發(fā)病趨勢(shì)呈現(xiàn)年輕化[1]。根據(jù)流行病統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示，有60%的冠心病患者患有高血壓，血壓控制水平與冠心病發(fā)病率緊密相關(guān)[2]。高血壓合并冠心病可導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死和猝死，會(huì)嚴(yán)重危害到患者的生命。為此我們需要關(guān)注高血壓合并冠心病的臨床問題。目前，國內(nèi)鮮有氨氯地平和卡托普利聯(lián)合使用治療高血壓合并冠心病的對(duì)比研究。因此本文通過循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)氨氯地平和卡托普利聯(lián)合治療及氨氯地平單藥治療高血壓合并冠心病進(jìn)行對(duì)比，為患者合理用藥提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①氨氯地平聯(lián)合卡托普利與其單用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語種為中文或者英文；②納入研究對(duì)象為高血壓合并冠心病的患者，種族性別不限；③干預(yù)措施為氫氯噻嗪和卡托普利；④結(jié)局指標(biāo)是氫氯噻嗪和卡托普利治療高血壓和冠心病的有效率和發(fā)生不良事件率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未提供原始數(shù)據(jù)；②未設(shè)置對(duì)照組；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④重復(fù)發(fā)表；⑤伴有呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等功能障礙者。

1.2 檢索策略

使用計(jì)算機(jī)在Pubmed、Cochrane Library、web of science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫對(duì)關(guān)于氨氯地平和卡托普利聯(lián)合使用治療高血壓合并冠心病的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行全面檢索，檢索時(shí)限從建庫至2020年12月。中文檢索詞有：“氨氯地平”“卡托普利”“高血壓”“冠心病”；英文檢索詞有：“Amlodipine”“Amlodipine Besylate”“Astudal”“Amlodipine Maleate”；“captopril”；“hypertension”；“coronary heart disease”。

1.3 資料提取

獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)；之后閱讀可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。使用統(tǒng)一的表格提取所需數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)資料一般包括：文章題目、作者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來源、研究對(duì)象的一般情況、實(shí)驗(yàn)干預(yù)措施、實(shí)驗(yàn)評(píng)估指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan 5.4，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.2.0提供的偏移風(fēng)險(xiǎn)工具進(jìn)行評(píng)估，包括高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和不清楚3個(gè)等級(jí)。評(píng)估內(nèi)容包括：是否隨機(jī)分配、是否分配隱藏、是否盲法、數(shù)據(jù)分配是否完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、以及其他偏移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)站提供的軟件RevMan 5.4軟件進(jìn)行meta分析。采用優(yōu)勢(shì)比OR值為分析指標(biāo)和95%可置信區(qū)間(CI)表示，用I2檢驗(yàn)研究之間的異致性。當(dāng)I2<50%，P>0.1，說明數(shù)據(jù)無異致性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型fixed effects model)，I2>50%，P<0.1時(shí)，存在異致性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)，并需要分析異致性來源。

1.6 發(fā)表偏移評(píng)估

根據(jù)納入文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)，利用RevMan 5.4軟件繪制漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

初步篩選數(shù)據(jù)庫共獲得233篇文章，國內(nèi)207篇，國外24篇。按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選之后，共有10篇文章符合要求，且均為中文文獻(xiàn)。最終納入研究的10篇文獻(xiàn)均報(bào)道了聯(lián)合用藥和單藥收縮壓、舒張壓對(duì)比，治療有效性及不良反應(yīng)對(duì)比。納入研究的基本特征見表1，納入研究的基線情況見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10項(xiàng)研究中均采用隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.2.0隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)就行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 收縮壓評(píng)價(jià)

共有7篇文章討論收縮壓變化，根據(jù)對(duì)照組不同，進(jìn)行了亞組分析。研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.05)，說明聯(lián)合組與單藥組的同質(zhì)性不一樣，采用隨機(jī)效用模型。合并效應(yīng)模式WMD=-0.8，95% CI：(-1.17，0.42)，整 體 性 檢 驗(yàn)Z=4.18，P<0.0001。說明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 收縮壓分析森林圖

2.3.2 舒張壓評(píng)價(jià)

共有7篇文章討論舒張壓變化，根據(jù)對(duì)照組不同，進(jìn)行了亞組分析。研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.05)，說明聯(lián)合組與單藥組的同質(zhì)性不一樣，采用隨機(jī)效用模型。合并效應(yīng)模式(WMD=-0.1.01，95% CI：(-1.65，0.38)，整體性檢驗(yàn)Z=3.12，P=0.0002。說明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 舒張壓分析森林圖

2.3.3 總有效性評(píng)價(jià)

10篇研究近報(bào)告了氨氯地平聯(lián)合卡托普治療高血壓合并冠心病的有效性。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示個(gè)研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.50)，因此采用meta分析用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用氫氯噻嗪相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.56，95%CI3.30～9.36，P<0.00001)。見圖5。

圖5 有效性meta分析森林圖

2.3.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

有4項(xiàng)[4，6-8]研究報(bào)道了患者的不良反應(yīng)情況，主要有頭痛、頭暈、惡心、心悸、下肢水腫等。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用氫氯噻嗪相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.22，95%CI：0.09～0.56，P<0.001)。見表3，圖6。

圖6 不良反應(yīng)森林圖

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3.5 納入研究的偏倚分析

對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，結(jié)果見圖5。從漏斗圖可看出，左右基本對(duì)稱，說明偏移風(fēng)險(xiǎn)較低。見圖7。

圖7 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析的漏斗圖

3 討論

3.1 高血壓與冠心病

高血壓是世界患患者數(shù)最多的慢性疾病之一，是居民心腦血管疾病致死的危險(xiǎn)因素之一[13]。病理學(xué)和臨床試驗(yàn)研究證明，高血壓是導(dǎo)致冠心病發(fā)病的重要因素，血壓升高會(huì)增加動(dòng)脈壁的壓力，加劇動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，從而導(dǎo)致粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，加劇冠心病發(fā)病進(jìn)展[14,15]。高血壓是一種高級(jí)神經(jīng)中樞功能失調(diào)而引起的全身性疾病[16]，冠心病主要由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起，如果不及時(shí)處理會(huì)引起心肌血管缺氧，引起心腦血管不良反應(yīng)事件[17]。高血壓與冠心病存在著密切的聯(lián)系，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)冠心病合并高血壓時(shí)，冠心病的死亡率會(huì)高出2.3倍[16]。因此，控制高血壓有利于延緩冠心病的發(fā)展，療效確切的治療高血壓合并冠心病的藥物有利于降低高血壓合并冠心病的不良反應(yīng)。

3.2 療效分析

氨氯地平是長(zhǎng)效鈣拮抗劑，能夠擴(kuò)張外周血管，減少外周血管阻力，達(dá)到降低血壓的目的；同時(shí)能夠減少心肌耗氧量，降低心臟負(fù)荷，緩解冠心病癥狀?？ㄍ衅绽幚碜饔弥饕强刂蒲芫o張素轉(zhuǎn)化，減少膽固醇分泌，可以在控制血壓的同改善心臟血液流量[18]。同時(shí)，該藥可以降低血液粘稠程度，改善紅細(xì)胞變性，從而緩解心絞痛[19]。氨氯地平的不良反應(yīng)主要有：水腫、心悸、頭暈、頭痛以及胃腸道反應(yīng)[20]?？ㄍ衅绽牟涣挤磻?yīng)主要有：過敏、咳嗽、心律失常和低血壓等[21]?？ㄍ衅绽軘U(kuò)張靜脈，故可以減輕氨氯地平所致的踝關(guān)節(jié)水腫[22]?；趦煞N氨氯地平和卡托普利的作用機(jī)制，聯(lián)合用藥效果會(huì)高于單獨(dú)用藥。有研究表明，聯(lián)合用藥能夠更好的降低血壓，改善患者的預(yù)后情況，降低心腦血管疾病的死亡率[23]。

本研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)用藥相比，聯(lián)合用藥組在治療高血壓合并冠心病在收縮壓、舒張壓和整體療效方面均優(yōu)于單獨(dú)藥。同時(shí)，兩組藥物不良反應(yīng)的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)率更低。因此，應(yīng)該在臨床推廣聯(lián)合用藥。

3.3 局限性

本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，且樣本量較少，皆是中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)試驗(yàn)采取的隨機(jī)方法不明確，只有1篇文獻(xiàn)表明采取雙盲，其余均不清楚，這些都可能會(huì)影響meta分析的結(jié)論。故需要樣本量大、質(zhì)量高的國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以得出更可靠的結(jié)論來指導(dǎo)臨床。