何俊峰，王華強(qiáng)，孟壘，肖琪，王媛媛，李釗，譚金祥

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016)

0 引言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率上升迅速，根據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心發(fā)布的全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌發(fā)病率位居我國(guó)女性所有惡性腫瘤首位，占女性癌癥人口的16.5%，死亡率僅次于肺癌、胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌，居女性惡性腫瘤死亡率第5位[1]。由于經(jīng)濟(jì)狀況、種族、地理環(huán)境、飲食生活習(xí)慣等因素影響，不同地區(qū)乳腺癌發(fā)病率、臨床病理特征、治療及生存情況存在明顯差異性。已有大量研究證明，雖然中國(guó)乳腺癌發(fā)病率較發(fā)達(dá)國(guó)家低，但我國(guó)不同地區(qū)乳腺癌的發(fā)病及診治情況存在差異性，故總生存率較低[2-4]。我國(guó)年輕乳腺癌患者約占20%，明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家[5,6]。與其他發(fā)展中國(guó)家類似，我國(guó)三陰型乳腺癌患者的比例更高，且往往分期更晚，較激素受體(hormone receptor，HR)陽性型患者復(fù)發(fā)高峰更早[7]。近幾年我國(guó)基于發(fā)病特點(diǎn)、臨床病理特征、分子學(xué)特征與治療情況的大樣本流行病學(xué)報(bào)道越來越多，但重慶地區(qū)的報(bào)道卻為少見。本研究收集近5年于我院收治乳腺癌患者的發(fā)病年齡、月經(jīng)狀態(tài)、手術(shù)方式和免疫組織化學(xué)結(jié)果等資料，對(duì)比分析不同分期患者臨床病理特征和治療方案上的差異，以期為我國(guó)乳腺癌的臨床診斷和治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年至2019年期間于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院首次住院確診為乳腺癌女性患者的臨床病理資料，進(jìn)行單因素和多因素統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)入院時(shí)間為2015年1月1日至2019年12月31日的初治原發(fā)性乳腺癌的住院女性患者；(2)病理診斷為乳腺癌，診斷方式包括手術(shù)、穿刺、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)活檢；(3)臨床病理資料基本完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)合并其他惡性腫瘤史；(2)非我院初治或非原發(fā)性乳腺癌患者；(3)病理未確診者；(4)個(gè)人資料和臨床病理資料缺失。

1.2 病理與臨床分期標(biāo)準(zhǔn)

病理組織學(xué)分類參考標(biāo)準(zhǔn)為2012年WHO第4版乳腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)；乳腺癌分子分型按照2013年 St Gallen國(guó)際乳腺癌專家共識(shí)分為：Luminal A、Luminal B、HER-2過表達(dá)型及三陰型[8]。ER、PR狀態(tài)的評(píng)估以及Ki-67的檢測(cè)采用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)方法進(jìn)行判斷。通過IHC方法對(duì)HER-2的狀態(tài)進(jìn)行初步判讀，CerbB-2(-)和CerbB-2(1+)判斷為HER-2陰性，CerbB-2(3+)判斷為HER-2陽性，結(jié)果為CerbB-2(2+)則進(jìn)一步行熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)，F(xiàn)ISH擴(kuò)增則視為HER-2陽性。臨床分期參照2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌癥分期指南第 8 版中乳腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[9]。行新輔助治療的患者臨床分期按照治療前分期，免疫組織化學(xué)結(jié)果采用穿刺結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入采用Excel 2016軟件，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 25.0軟件。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，采用多分類Logistic回歸分析方法對(duì)可能影響臨床分期的因素進(jìn)行多因素分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者的一般資料

本研究納入的符合入排標(biāo)準(zhǔn)的5190例患者中，全部來自于重慶地區(qū)。中位確診年齡為50(18～94)歲。絕經(jīng)前患者2644例(50.9%)，絕經(jīng)后患者2546例(49.1%)。0期患者304例(5.86%)，I期患者1115例(21.48%)，II期患者2680例(51.64%)，III期患者965例(18.59%)，IV期患者126例(2.43%)。其他臨床病理特征詳見表1。

表1 乳腺癌患者臨床分期相關(guān)危險(xiǎn)因素單因素分析

2.2 單因素分析

單因素分析結(jié)果表明(表1)，手術(shù)方式(P<0.001)、ER狀態(tài)(P<0.001)、PR狀 態(tài)(P<0.001)、HER-2狀 態(tài)(P<0.001)、分子分型(P<0.001)和Ki-67指數(shù)(P<0.001)與臨床分期相關(guān)?！?5歲、36-50歲、51-65歲、>65歲各年齡組在各臨床分期上比例相近。ER陽性患者在I-IV期中所占比例分別為75.0%、63.2%、65.0%、54.8%，ER陰性患者在I-IV期中所占比例分別為25.0%、36.8%、35.0%、45.2%。PR狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、Ki-67指數(shù)在各臨床分期中有類似ER狀態(tài)的變化趨勢(shì)。Luminal A型患者共有1291例，在I-IV期中分別有400例(35.1%)、587例(21.6%)、189例(19.4%)、16例(12.3%)；HER-2過表達(dá)型患者共有788例，在I-IV期中分別有97例(8.5%)、403例(14.8%)、174例(17.8%)、37例(28.5%)。

2.3 多因素分析

以臨床分期為應(yīng)變量，以年齡、ER狀態(tài) 、PR狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、Ki-67指數(shù)、分子分型等因素為自變量進(jìn)行無序多分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示(表2)：以臨床分期0期為參考，與Ki-67>14%的患者相比，Ki-67≤14%的乳腺癌患者臨床分期較晚的風(fēng)險(xiǎn)降低(P<0.05)。

表2 乳腺癌患者臨床分期的無序多分類Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率和生存率在不同地區(qū)存在差異，這可能與經(jīng)濟(jì)狀況、種族、地理環(huán)境、飲食生活習(xí)慣等因素有關(guān)。根據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心公布的2015年惡性腫瘤登記數(shù)據(jù)，我國(guó)每年新發(fā)乳腺癌病例約為30.4萬，為女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，死亡率排女性惡性腫瘤第5位，我國(guó)乳腺癌的5年總生存率(82.0%)與美國(guó)等發(fā)達(dá)地區(qū)(90.9%)相比仍存在差異[10]，但在我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)(如上海)，乳腺癌患者5年生存率達(dá)到92.5%[11]，而重慶地區(qū)在惡性腫瘤診斷和治療上與發(fā)達(dá)地區(qū)有差距，對(duì)乳腺癌患者臨床病理及流行病學(xué)方向的研究較少，本研究回顧性分析重慶地區(qū)5190例乳腺癌患者的臨床和病理資料，分析與臨床分期相關(guān)的臨床病理特征，為我國(guó)乳腺癌的臨床診斷和治療策略提供參考。

年齡是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素之一，既往研究報(bào)道，年輕乳腺癌患者有原發(fā)腫瘤直徑更大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，組織學(xué)分級(jí)更高，更多的HR陰性、HER-2陽性和三陰型等特點(diǎn)[12-18]，而老年乳腺癌患者卻相反，故年齡可能是造成這種差別的主要原因之一。與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道相似[19,20]，本研究發(fā)現(xiàn)年齡與臨床分期并無相關(guān)性，不同年齡段患者的臨床分期無顯著差異，但年輕乳腺癌患者原發(fā)腫瘤直徑更大，僅是區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)和是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移沒有顯著差異，這與國(guó)外的報(bào)道不同。筆者認(rèn)為與以下因素有關(guān)：(1)本研究中有1237例(23.8%)患者進(jìn)行了新輔助化療，由于經(jīng)濟(jì)等因素，大多數(shù)患者未行乳腺M(fèi)RI等檢測(cè)，區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)由查體及彩超進(jìn)行評(píng)估，故這些患者臨床分期的評(píng)估與國(guó)外相比欠精確。(2)我國(guó)婦女健康普

查不徹底，尤其是西部地區(qū)，自我保健意識(shí)不足。本研究納入人群中，小于40歲患者有685例(13.2%)，年輕乳腺癌患者比例低于沿海等地區(qū)報(bào)道，存在一定人群差異。(3)本研究年齡分層為≤35歲，35～50歲，51～65歲，>65歲四個(gè)年齡組，其他研究則是≤35歲，大于35歲或≤40歲，大于40歲等，故年齡層分組差異也可能是造成這種差別的主要原因之一。

激素受體ER和PR是評(píng)估乳腺癌異質(zhì)性和預(yù)后的關(guān)鍵分子[21]，既往大量研究證明ER+/PR+亞型患者預(yù)后較ER-/PR-患者好，激素受體陰性患者較陽性患者具有腫瘤直徑更大，陽性腋窩淋巴結(jié)更多的特點(diǎn)[22-26]。HER-2基因過表達(dá)占約20%的乳腺癌患者，相關(guān)研究表明HER-2狀態(tài)與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后密切相關(guān)，HER-2陽性乳腺癌表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，對(duì)傳統(tǒng)化療不敏感等特性[27-29]。本研究結(jié)果顯示單因素分析中，ER陽性患者在I-IV期中所占比例分別為73.3%、62.4%、64.3%、53.1%，ER陰性患者在I-IV期中所占比例分別為24.5%、36.4%、34.8%、44.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PR、HER-2、分子分型在各臨床分期中的比例也有顯著性差異，但進(jìn)一步多因素分析卻發(fā)現(xiàn)其并不是臨床分期的獨(dú)立影響因素，這可能與ER、PR、HER-2、分子分型之間存在共線性有關(guān)。

Ki-67是一類與細(xì)胞周期相關(guān)的增值細(xì)胞核抗原，反映腫瘤的增殖活性，已有大量研究報(bào)道其在腫瘤診治及預(yù)后監(jiān)測(cè)等方面具有重要價(jià)值。既往研究表明Ki-67是乳腺癌TNM分期的獨(dú)立影響因素[30,31]，本研究中將Ki-67分為≤14%、>14%兩個(gè)組，結(jié)果顯示當(dāng)Ki-67≤14%時(shí)，0-IV期患者比例分別為46.0%、42.9%、30.5%、28.4%、26.2%，當(dāng)Ki-67>14%時(shí)，0-IV期患者比例分別為38.2%、54.8%、68.3%、70.7%、71.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)以臨床分期O期為參考，與Ki-67>14%的患者相比，Ki-67≤14%的乳腺癌患者臨床分期較晚的風(fēng)險(xiǎn)降低(P<0.05)。近年來，不同學(xué)者對(duì)區(qū)分Luminal型Ki-67的界值有爭(zhēng)議，為避免Ki-67界值的影響，本研究還將Ki-67作為連續(xù)性變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示以臨床分期O期為參考，Ki-67較高的患者臨床分期較晚的風(fēng)險(xiǎn)增加(P<0.001)。

4 總結(jié)

本研究通過回顧性分析本研究中心共5190例乳腺癌患者的臨床和病理資料，發(fā)現(xiàn)Ki-67指數(shù)是臨床分期的獨(dú)立影響因素。研究結(jié)果支持了Ki-67指數(shù)對(duì)臨床分期有不同影響的假設(shè)，突出了重慶地區(qū)患者乳腺癌臨床分期的具體危險(xiǎn)因素，為進(jìn)一步提高本地區(qū)乳腺癌患者的治愈率，臨床醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)，應(yīng)著重關(guān)注Ki-67指數(shù)等臨床病理特點(diǎn)。